Η κάνναβη και ο πόνος: μια κλινική ανασκόπηση

(Αναδημοσίευση με μετάφραση από την μελέτη: Kevin P. Hill[1,2], Matthew D. Palastro[1], Brian Johnson[3], and Joseph W. Ditre[4] “Cannabis and Pain: A Clinical Review” Cannabis Cannabinoid Res. 2017; 2(1): 96–104.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5549367/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5549367/pdf/can.2017.0017.pdf
,[1] Division of Alcohol and Drug Abuse, McLean Hospital, Belmont,Massachusetts, [2] Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, [3] State University of New York Upstate Medical University, Syracuse, New York, [4] Department of Psychology, Syracuse University, Syracuse, New York)

Περίληψη

Εισαγωγή: Η κάνναβη έχει χρησιμοποιηθεί για ιατρικούς σκοπούς σε ολόκληρο τον κόσμο εδώ και αιώνες. Καθώς οι πολιτείες και οι χώρες εφαρμόζουν πολιτικές για την ιατρική και την ψυχαγωγική χρήση της κάνναβης, όλο και περισσότεροι άνθρωποι χρησιμοποιούν φαρμακοθεραπεία κάνναβης για τον πόνο. Υπάρχει μια θεωρητική λογική για την αποτελεσματικότητα της κάνναβης στην διαχείριση του πόνου, αν και η υποκειμενική ανακούφιση από την κάνναβη μπορεί να μην αντιστοιχεί σε αντικειμενικές μετρήσεις της αναλγησίας. Καθώς περισσότεροι ασθενείς στρέφονται προς την κάνναβη για την ανακούφιση από τον πόνο, υπάρχει ανάγκη για επιπλέον επιστημονικά στοιχεία για την αξιολόγηση αυτής της αύξησης.

Υλικά και Μέθοδοι: Η έρευνα για αυτή την ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε στη βάση δεδομένων PubMed / National Library of Medicine.

Συζήτηση: Οι προκλινικές μελέτες δείχνουν ένα στενό θεραπευτικό παράθυρο για την κάνναβη ως φαρμακοθεραπεία για τον πόνο, το σώμα των κλινικών στοιχείων για την ένδειξη αυτή δεν είναι τόσο εκτεταμένο. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση των κλινικών δοκιμών κάνναβης και κανναβινοειδών για τον πόνο βρήκε μέτρια στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρήση της κανναβινοειδούς φαρμακοθεραπείας για τον πόνο. Πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες παρείχαν αρχικές ενδείξεις για πιθανή μείωση της φαρμακοθεραπείας με οπιοειδή για τον πόνο ως αποτέλεσμα της αυξημένης εφαρμογής των ιατρικών καθεστώτων για την κάνναβη.

Συμπέρασμα: Με την αυξημένη ιατρική χρήση της κάνναβης ως φαρμακοθεραπεία για τον πόνο υπάρχει ανάγκη για συνολική συζήτηση κινδύνου-οφέλους που να λαμβάνει υπόψη τις σημαντικές πιθανές παρενέργειες της κάνναβης. Καθώς η χρήση κάνναβης αυξάνεται στο πλαίσιο των εφαρμοζόμενων πολιτικών για την ιατρική και ψυχαγωγική χρήση κάνναβης, είναι απαραίτητη η συμπληρωματική έρευνα για να υποστηριχθεί ή να διαψευσθεί η σημερινή βάση τεκμηρίωσης, προκειμένου να δοθεί απάντηση στις ερωτήσεις που θέτουν τόσοι πολλοί επαγγελματίες του τομέα της υγείας και οι ασθενείς.

Λέξεις-κλειδιά: ανανδαμίδιο, κανναβιδιόλη, κανναβινοειδή, ενδοκανναβινοειδή, πόνος, THC (anandamide, cannabidiol, cannabinoids, endocannabinoid, pain, THC)

Εισαγωγή: Υπόσχεση Ενώσεων, Αλλαγή Τοπίου

Η κάνναβη έχει χρησιμοποιηθεί σε ολόκληρο τον κόσμο εδώ και αιώνες και ο σκοπός για τη χρήση της ποικίλλει καθ’ όλη τη διάρκεια του χρόνου(1). Ωστόσο, η χρήση κάνναβης για ιατρικούς σκοπούς ήταν συνεπής. Ξεκινώντας από τους Κινέζους γύρω στο 2900 π.Χ., πολλοί πολιτισμοί έχουν καταγράψει τη χρήση της κάνναβης για ποικίλες καταστάσεις, από πόνο στις αρθρώσεις και μυϊκούς σπασμούς σε καταστάσεις όπως η ουρική αρθρίτιδα και η ελονοσία(1). Ενώ η κάνναβη αναπτύχθηκε ιατρικά για μυριάδες ιατρικές καταστάσεις, το σκεπτικό της αποτελεσματικότητάς της για αυτές τις καταστάσεις δεν είναι, σε πολλές περιπτώσεις, σαφές. Τέσσερις χιλιάδες χρόνια αργότερα, οι επιστήμονες εξακολουθούν να προσπαθούν να προσδιορίσουν τις ακριβείς ιατρικές καταστάσεις, αν υπάρχουν, που η κάνναβη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία.

Η έρευνα σχετικά με την κάνναβη και τις χρήσεις της παρεμποδίστηκε από μια συζήτηση για τη νομιμότητά της(2). Το 1976, η νομοθεσία για τις ελεγχόμενες ουσίες των ΗΠΑ, κατέταξε την κάνναβη ως ένα ναρκωτικό του Πίνακα Ι, πράγμα που σημαίνει ότι έχει υψηλό δυναμικό για κατάχρηση και μη αποδεκτές ιατρικές χρήσεις. Ωστόσο, από το Μάρτιο του 2017, 28 πολιτείες και η περιφέρεια της Κολούμπια έχουν θεσπίσει νόμους που επιτρέπουν την ιατρική χρήση της κάνναβης και 8 πολιτείες, συν την περιφέρεια της Κολούμπια, έχουν νομιμοποιήσει και την χρήση κάνναβης για ψυχαγωγικούς σκοπούς(3). Οι αποδεκτές ιατρικές συνθήκες διαφέρουν από πολιτεία σε πολιτεία, σε μεγάλο βαθμό, λόγω της έλλειψης τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών που διερευνούν την αποτελεσματικότητα της κάνναβης για ειδικές παθήσεις(4). Παρά την ανεπάρκεια τυποποιημένης και ελεγχόμενης πειραματικής έρευνας για την αξιολόγηση των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων της χρήσης της κάνναβης στην υγεία, υπάρχει μια συνέπεια στην ένταξη του χρόνιου πόνου ως μία από τις προϋποθέσεις για τις οποίες η κάνναβη είναι εγκεκριμένη φαρμακοθεραπεία. Πράγματι, η ανακούφιση από τον πόνο είναι ο πιο συχνά αναφερόμενος λόγος για την ιατρική χρήση της κάνναβης(4-6).

Αν όντως η κάνναβη είναι η καλύτερη θεραπεία για τον πόνο ή όχι, πολλοί ασθενείς σε όλο τον κόσμο πιστεύουν ότι η κάνναβη τους βοήθησε με τον πόνο τους(7). Όσο περισσότερες πολιτείες νομιμοποιούν την κάνναβη για ιατρικές χρήσεις, όλο και ένας μεγαλύτερος αριθμός ασθενών θα ζητήσει από τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης για το αν θα ήταν μια αποτελεσματική θεραπεία για την πάθησή τους. Οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης βρίσκονται σε δύσκολη κατάσταση: υπάρχουν μόνο δύο κανναβινοειδή που έχουν εγκριθεί από την United States Food and Drug Administration (Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων) και οι πολιτειακοί κανονισμοί τους υποχρεώνουν να συστήσουν γενικά την κάνναβη αφήνοντας τις λεπτομέρειες για τις ποικιλίες της κάνναβης και τη δοσολογία να παρασχεθούν και να καθοριστούν στα ειδικά καταστήματα διάθεσης (dispensaries). Το ενδιαφέρον για τη χρήση της κάνναβης για τον πόνο μπορεί να καταλυθεί περαιτέρω από μια πρόσφατη έκθεση που εκπόνησε η National Academies Committee (Εθνική Επιτροπή Ακαδημιών) για τις “Health Effects of Marijuana”(8) (Επιπτώσεις της Κάνναβης στην Υγεία), στην οποία οι συντάκτες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι υπάρχουν “πειστικά ή ουσιαστικά στοιχεία” για το ότι η κάνναβη είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία του χρόνιου πόνου στους ενήλικες. Επιπλέον, ακόμη και αν οι γιατροί δεν συστήνουν κάνναβη για τους ίδιους τους ασθενείς τους, θα πρέπει τουλάχιστον να εκπαιδεύονται σχετικά με τις εκτεταμένες επιδράσεις της κάνναβης. Δυστυχώς, πολλοί ασθενείς χρησιμοποιούν σήμερα κάνναβη για να θεραπεύσουν πολλά ιατρικά προβλήματα και το κάνουν χωρίς να έρχονται σε επαφή με τον παροχέα υγειονομικής περίθαλψης(7). Οι επαγγελματίες υγείας πρέπει να είναι έτοιμοι να απαντήσουν σε ερωτήσεις σχετικά με τη χρήση κάνναβης και το πιθανό αποτέλεσμα που θα είχε για τη θεραπεία κάθε ασθενούς.

Κάνναβη και πόνος: ένα σύντομο ιστορικό

Ηχρήση της κάνναβης για τον πόνο μπορεί να ανιχνευθεί στα αρχαία κινεζικά κείμενα, που χρονολογούνται από το 2900 π.Χ. Η Shennong Ben Cao Jing, μια κινεζική εγκυκλοπαίδεια για τη γεωργία και την ιατρική, περιέχει το παλαιότερο γραπτό ιστορικό κάνναβης ως φάρμακο, συνιστώντας την κάνναβη για την δυσκοιλιότητα, τον ρευματικό πόνο, τις διαταραχές της γυναικείας αναπαραγωγής και την ελονοσία(9). Επιπλέον, το φυτό χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με κρασί για να αναισθητοποιήσει τους ασθενείς κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων(10). Οι Κινέζοι χρησιμοποίησαν ως επί το πλείστον σπόρους κάνναβης που περιέχουν πολύ χαμηλά επίπεδα δέλτα-9-τετραϋδροκανναβινόλης (Δ9THC), μία από τις κύριες ενώσεις της κάνναβης που πιστεύεται ότι έχουν θεραπευτικές επιδράσεις.

Περίπου 1000 χρόνια π.Χ., περισσότερα τμήματα του φυτού κάνναβης άρχισαν να χρησιμοποιούνται ιατρικά στην Ινδία. Τα λουλούδια του θηλυκού φυτού χρησιμοποιήθηκαν και αναπτύχθηκαν τρία διαφορετικά παρασκευάσματα κάνναβης με ποικίλους βαθμούς δραστικότητας(9). Τα ισχυρότερα παρασκευάσματα χρησιμοποιήθηκαν ως αναλγητικά, υπνωτικά, ηρεμιστικά, αντισπασμωδικά και αντιφλεγμονώδη(11,12). Στις αρχές του 19ου αιώνα, η κάνναβη άρχισε να διερευνάται στη δυτική ιατρική(13).

Παρόλο που η χρήση κάνναβης ως φαρμάκου στις δυτικές κουλτούρες ξεκίνησε σιγά-σιγά, μέχρι το τέλος του 19ου αιώνα δημοσιεύτηκαν περισσότερες από 100 δημοσιεύσεις για τη χρήση κάνναβης στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ(14). Εκείνη την εποχή, οι ιατρικές ενδείξεις για την χρήση της κάνναβης ήταν τα υπνωτικά και αναλγητικά της αποτελέσματα. Από τότε, η χρήση κάνναβης στην ιατρική έχει αποδυναμωθεί και εξαντληθεί εξαιτίας των νομικών περιορισμών καθώς και της δυσκολίας αναπαραγωγής των επιδράσεών της μεταξύ των ατόμων(11,15). Από τη δεκαετία του ’60, τόσο η ψυχαγωγική χρήση όσο και η ιατρική χρήση της κάνναβης αυξήθηκαν ταχύτατα στις ΗΠΑ. Το 2015 εκτιμάται ότι 22,2 εκατομμύρια Αμερικανοί ηλικίας 12 ετών και άνω ήταν ενεργοί χρήστες κάνναβης, κάτι που αντιστοιχεί στο 8,3% του αμερικανικού πληθυσμού ηλικίας 12 ετών και άνω(16). Πρόσφατα η έρευνα για την κάνναβη επεκτάθηκε εκθετικά και η χρήση κάνναβης για τον πόνο έγινε έναν από τα πιο επιλεγμένα προς μελέτη θέματα(17).

Υπάρχουν δύο τρόποι να εξεταστεί το σκεπτικό της φαρμακοθεραπείας της κάνναβης για πόνο, εννοιολογικά και σύμφωνα με τη βάση στοιχείων. Σε αυτήν την κριτική, θα εξετάσουμε και τα δύο.

Υλικά και μέθοδοι

Έγιναν τυπικές αναζητήσεις της βάσης δεδομένων PubMed / National Library of Medicine για τις αναφερόμενες λέξεις-κλειδιά και αναφορές από τη βιβλιογραφία για την καταλληλότητα της κάνναβης και την κλινική αντιμετώπιση του πόνου.

Η υποκειμενική εμπειρία του πόνου

Οπόνος χαρακτηρίζεται εδώ και πολύ καιρό ως μια υποκειμενική εμπειρία που περιλαμβάνειαισθητηριακά-φυσιολογικά, κινητικά-συναισθηματικά και γνωστικά-εκτιμητικά συστατικά(18). Περίπου 100 εκατομμύρια ενήλικες στις ΗΠΑ επιβαρύνονται με χρόνιο πόνο(19,20). Ο πόνος είναι η βασική αιτίας για περισσότερο από το 50% όλων των ετήσιων επισκέψεων σε γιατρούς(21) και οι πρόσφατες εκτιμήσεις δείχνουν ένα οικονομικό βάρος που σχετίζεται με τον πόνο και υπερβαίνει τα 600 δισεκατομμύρια δολάρια σε ετήσια έξοδα ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης και σε απώλεια παραγωγικότητας(19). Τα τρία κύρια συστήματα πόνου είναι το αλγαισθητικό, το νευροπαθητικό και το κεντρικό(22) Ο αλγαισθητικός πόνος προκαλείται από βλάβες στον ιστό του σώματος και περιγράφεται συνήθως ως οξύς, οδυνηρός, ενοχλητικός, παλλόμενος πόνος. Ως μια απόκριση σε τραυματισμό των ιστών, τα εισβάλλοντα ανοσοκύτταρα εκκρίνουν ισταμίνη, σεροτονίνη, βραδυκινίνη, προσταγλανδίνη, αυξημένα επίπεδα παράγοντα νέκρωσης όγκου άλφα, ιντερλευκίνη 1 βήτα, ιντερλευκίνη 6 και ιντερλευκίνη 17(23). Τα σήματα βλάβης ιστού μεταφέρονται με τα C- και Α-γάμμα τα περιφερικά νεύρα στα γάγγλια των ραχιαίων ριζών, μέσω της νωτιαιοθαλαμικής οδού προς τον θάλαμο και στη συνέχεια στην φλοιώδη περιοχή, στον εγκέφαλο(24). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτό είναι το μόνο σύστημα αλγαισθητικότητας όπου η αξία επιβίωσης του πόνου προειδοποιεί τον οργανισμό σε πιθανή ή υφιστάμενη βλάβη ιστού. Ο αλγαισθητικός πόνος έχει προειδοποιητικές και αμυντικές ιδιότητες. Τα άλλα δύο συστήματα πόνου, νευροπαθητικό και κεντρικό, περιλαμβάνουν μη λειτουργικά σήματα πόνου με ασθένεια που περιλαμβάνει το σύστημα διερμηνείας(25,26).

Ονευροπαθητικός πόνος προκαλείται από βλάβη στα αισθητικά ή νωτιαία νεύρα, τα οποία στέλνουν μηνύματα ανακριβών πόνων σε υψηλότερα κέντρα(26). Για παράδειγμα, στη διαβητική πολυνευροπάθεια, η προέλευση του πόνου από τα πόδια δεν είναι στον ιστό, αλλά στα περιφερικά νεύρα. Η ασθένεια επιτίθεται στα περιφερικά νεύρα, με αποτέλεσμα ένα ανώμαλο σήμα που ερμηνεύεται από τον εγκέφαλο ως πόνος στα πόδια. Ο κεντρικός πόνος είναι το αποτέλεσμα της ενίσχυσης των περιφερειακών σημάτων λόγω της επίμονης δυσλειτουργίας του κεντρικού νευρικού συστήματος(22) Μπορεί να υπάρχει πόνος παρά την έλλειψη σαφούς περιφερικής αιτίας. Ένα κλασικό παράδειγμα είναι η ινομυαλγία(25). Η μεταφορά Clauw γίνεται όταν ότι η ηλεκτρική κιθάρα είναι ένα ήρεμο όργανο μέχρι να συνδεθεί ο ενισχυτής (εγκέφαλος). Η ενίσχυση του κεντρικού νευρικού συστήματος καθιστά τον πόνο αδύνατο να αγνοηθεί.

Ηπολύπλοκη φύση του πόνου μπορεί να δυσκολέψει την κατανόηση του πόνου που έχει κάποιος άλλος. Πρώτον, υπάρχουν πολλές γενετικές παραλλαγές του πόνου, όπως αλλήλια του γονιδίου SCN9A. Οι παραλλαγές SCN9A καθορίζουν τυπικές εμπειρίες πόνου, αυξημένο πόνο και σπανίως την αδυναμία να αισθάνονται πόνο με τη ρύθμιση της έκφρασης της τάσης νατρίου Na(v)1.7 mRNA, μια προκύπτουσα πρωτεΐνη που συμβάλλει σημαντικά στην παραγωγή και τη διεξαγωγή των δυναμικών δράσης των αναισθητικών νευρώνων των γαγγλίων της ραχιαίας ρίζας(24) Το χαμηλό Na(v)1.7 έχει σαν αποτέλεσμα χαμηλή έναρξη και διάδοση σημάτων πόνου και επομένως υψηλά όρια πόνου ενώ η υψηλή Na(v)1.7 θα οδηγούσε σε υπερβολική ευαισθησία στον πόνο.

Δεύτερον, η σχέση του παρατηρητή με τον πείραμα είναι συναφής με την ικανότητα του παρατηρητή να μετρήσει την έκταση του πόνου στον θεραπευόμενο. Όταν κάποιος αισθάνεται κοντά σε έναν άλλο, αυτός ανησυχεί περισσότερο για τον πόνο του άλλου, εν μέρει επειδή διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου ενεργοποιούνται από την ενσυναισθητική σύνδεση σε σχέση με την εξέταση της εμπειρίας του άλγους(27). Για παράδειγμα, οι γιατροί έκτακτης ανάγκης ήταν τρεις φορές πιο πιθανό να συνταγογραφήσουν οπιοειδή σε ασθενείς με ατυχήματα με μηχανοκίνητα οχήματα που δεν ολοκλήρωσαν το γυμνάσιο σε σχέση με τους ασθενείς που βρίσκονταν σε μεταπτυχιακό επίπεδο εκπαίδευσης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ενσυναίσθηση και η ανησυχία σχετικά με τη συνταγογράφηση ενός φαρμάκου με εθιστική δυνατότητα ενδέχεται να επηρεάσει την απόφαση.

Τέλος, ο πόνος είναι μια επίδραση ή μια υποκειμενική πλευρά ενός συναισθήματος. Ωστόσο, μια επίδραση είναι ένας συνδυασμός έμφυτης ενδυνάμωσης, παιδικής και ενήλικης ιστορίας που μεταβολίζεται μέσω της συνείδησης του ατόμου και διαπροσωπικής συγγένειας. Ο πόνος που αντιμετωπίζει κάποιος με τη φυσιολογική διάθεση του γονιδίου SCN9A μπορεί να είναι δραματικά διαφορετικός από τον πόνο που προκαλείται από τον ίδιο περιφερικό τραυματισμό σε κάποιον με παραλλαγή γονιδίου SCN9A υψηλού πόνου που πάσχει από σοβαρές ψυχιατρικές διαταραχές όπως μεγάλη καταθλιπτική διαταραχή ή οριακή διαταραχή προσωπικότητας(29,30). Οι απαντήσεις αυτών των ατόμων στον πόνο πιθανόν να είναι διαφορετικές.

Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τον πόνο

Η κάνναβη είναι σπάνια το πρώτο φάρμακο που χρειάζεται ένας ασθενής για να μετριάσει τον πόνο. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) αναστέλλουν τον πόνο αντιμετωπίζοντας την τοπική φλεγμονή των ιστών. Αναστέλλουν την κυκλοοξυγονάση (cyclooxygenase, COX), ένα ένζυμο που απαιτείται για να γίνει η αγγειοδιασταλτική προσταγλανδίνη. Επομένως, το οδυνηρό πρήξιμο των περιφερικών ιστών μειώνεται. Τα NSAIDs μπορούν να χρησιμοποιηθούν καθημερινά για παρατεταμένες περιόδους για τη διαχείριση φλεγμονωδών καταστάσεων όπως η αρθρίτιδα(31).

Το αλκοόλ έχει επίσης ένα εκτεταμένο ιστορικό ως ουσία που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του πόνου και τα επιδημιολογικά δεδομένα τεκμηριώνουν την υψηλή συνύπαρξη του πόνου και της χρήσης οινοπνεύματος(32). Για παράδειγμα, ο πόνος του παρελθόντος μήνα επικρατεί σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των ατόμων που αναζητούν θεραπεία για διαταραχή χρήσης οινοπνεύματος (Alcohol Use Disorder, AUD, πχ. 73%) (33) και οι ασθενείς με χρόνιο πόνο έχουν έως και 60% περισσότερες πιθανότητες να υποστηρίξουν την έντονη κατανάλωση αλκοόλ ή/και να πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια για AUD, ακόμη και αφού έχουν καταγράψει την παράλληλη ψυχοπαθολογία και άλλα προβλήματα χρήσης ουσιών. είναι ένα στοιχείο που αποδεικνύει ότι η κατανάλωση οινοπνεύματος μπορεί να προκαλέσει βραχυχρόνια αναστολή του πόνου, τέτοια αποτελέσματα μπορεί να απαιτούν κατανάλωση σε δόσεις που υπερβαίνουν τις κατευθυντήριες γραμμές για μέτρια καθημερινή χρήση και η ανάπτυξη της ανοχής πιθανόν να απαιτεί περισσότερο αλκοόλ για να επιτευχθεί ο ίδιος βαθμός οξείας αναλγησίας. Υπάρχουν επίσης αποδεικτικά στοιχεία(38) ότι οι περίοδοι αποχής από η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ τείνουν να συνδέονται με αυξημένη ευαισθησία στον πόνο, γεγονός που με τη σειρά του θα μπορούσε να προκαλεί την κατανάλωση ποτών. Το αλκοόλ είναι αλλοίωση της κατάστασης και εθισμός, οπότε οι γιατροί δεν συνιστούν οι ασθενείς να χρησιμοποιούν αλκοόλ για να θεραπεύσουν είτε τον οξύ, είτε τον χρόνιο πόνο.

Όπως και το οινόπνευμα, η νικοτίνη και το κάπνισμα έχουν εμπλακεί από καιρό στη βελτίωση του πόνου(39,40). Οι εκτιμήσεις επικράτησης δείχνουν ότι τα άτομα με χρόνιο πόνο (έναντι μη χρόνιου πόνου) είναι περίπου διπλάσιοι από τους πιθανούς καπνιστές, με ποσοστό καπνίσματος μεταξύ των ασθενών με πόνο που αναζητούν θεραπεία να κυμαίνονται από 49% έως 68%(41-44). Αν και πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε ότι η νικοτίνη μπορεί να προκαλέσει μέτρια οξεία αναλγησία στους ανθρώπους, το χρόνιο κάπνισμα έχει αναγνωριστεί ως ένας μοναδικός παράγοντας κινδύνου για τη συχνότητα και την εξέλιξη σε αρκετές χρόνιες οδυνηρές καταστάσεις(45,46). Όσον αφορά τη χρήση νικοτίνης για την ανακούφιση του πόνου, η εμπειρία του πόνου έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί ισχυρό κίνητρο για τη συμπεριφορά του καπνίσματος(47) και οι ασθενείς με πόνο έχουν εγκρίνει ως αξιόπιστα τα τσιγάρα για το κάπνισμα στην αντιμετώπιση του πόνου. Με ενδείξεις περίπλοκων αλληλεπιδράσεων μεταξύ του πόνου και του καπνίσματος, η έρευνα έχει επίσης δείξει ότι οι καθημερινοί καπνιστές έχουν σχεδόν πενταπλάσιες πιθανότητες να πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια προηγούμενου έτους για την κατάχρηση οπιοειδών ή εξάρτησης από ότι αυτοί που δεν έχουν καπνίσει ποτέ.

Η ανώμαλη χρήση των φαρμάκων με οπιοειδή είναι μια αυξανόμενη κρίση δημόσιας υγείας και παράγοντες που έχουν αποδειχθεί ότι προσδίδουν αυξημένο κίνδυνο για κατάχρηση οπιοειδών με συνταγή περιλαμβάνουν την παρουσία χρόνιου πόνου και συνυπάρχουσας χρήσης ουσιών και διαταραχών της διάθεσης(50-52). Η χρήση οπιοειδών επιταχύνθηκε στις πρόσφατες δεκαετίες ως αποτέλεσμα ενός κοινωνικού κινήματος που παραπέμπει στις πολιτιστικές, κοινωνικές, θρησκευτικές και πολιτικές αντιλήψεις ως λόγους ανεπαρκούς διαχείρισης του πόνου(53). Η συνέπεια της εκτεταμένης αύξησης της συνταγογράφησης οπιοειδών στις ΗΠΑ ήταν ο τετραπλασιασμός των θανάτων που προκλήθηκαν από οπιοειδή σε άτομα άνω των 15 ετών(54). Ένας στους 32 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τουλάχιστον 200 mg ισοδύναμα μορφίνης ανά ημέρα, πέθανε από θεραπεία χρόνιου πόνου(55).

Όπως και με άλλα βραχείας δράσης, φάρμακα που μεταβάλλουν τη συνείδηση, τα οπιοειδή θεωρούνται από πολλούς ασθενείς ως η καλύτερη φαρμακοθεραπεία για την ανακούφιση από τον πόνο. Ωστόσο, παρά τις αντιλήψεις για το αντίθετο, τα οπιοειδή δεν είναι η βέλτιστη φαρμακοθεραπεία για τον χρόνιο πόνο. Η θεωρία opponent process theory των Koob και LeMoal είναι ένας τρόπος να κατανοήσουμε αυτό το φαινόμενο(56). Κάθε δόση οπιοειδών βοηθά τον πόνο, η διαδικασία “α”. Με την πάροδο του χρόνου, οι τάσεις της δυσφορίας: ο πόνος, το άγχος και η κατάθλιψη, η διαδικασία “β”, υπερβαίνουν την ανακούφιση του πόνου (Εικ.1). Σύμφωνα με την θεωρία opponent process και την αναδυόμενη έρευνα για τον πόνο και τη χρήση ουσιών, μια εξελισσόμενη αλλοστατική φόρτιση της εννοιολογικοποίησης του πόνου και του εθισμού υπονοούν ότι η χρόνια χρήση ουσιών (μαζί με τους ανάλογους επαναλαμβανόμενους κύκλους πορείας της αναλγησίας που προκαλείται από ουσίες και της υπεραλγησίας που προκαλείται από την απομάκρυνση) μπορεί να διαταράξει την αλληλοεπικάλυψη των νευρικών υποστρωμάτων και τους μηχανισμούς ομοιοστατικού πόνου για να δημιουργήσει μια επίμονη ανισορροπία που ευνοεί τη διευκόλυνση του πόνου.

Εικ. 1.

Ηθεωρία Opponent process theory.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5549367/bin/fig-1.gif

Σταδιακά, προκαλείται υπεραλγησία που προκαλείται από τα οπιοειδή. Αυτή είναι μια κατάσταση όπου ο πόνος αυξάνεται και γενικεύεται λόγω της κεντρικής ευαισθητοποίησης. Σε απόκριση αυτού του πόνου, αυξάνονται οι συνταγογραφούμενες ή οι παρανόμως ληφθείσες δόσεις οπιοειδών σε μια προσπάθεια να ξεπεραστεί το σύστημα του πόνου.

Η κάνναβη εξετάζεται τώρα με τον ίδιο τρόπο που έγινε για τα οπιοειδή πριν από δεκαετίες, ο συνδυασμός μιας τάξης ναρκωτικών που αντιμετωπίζεται ως φάρμακα ανακούφισης του πόνου στο πλαίσιο ενός κοινωνικού κινήματος που υποστηρίζει τη θεραπεία του πόνου. Προχωρούμε τώρα σε μια εξέταση των μηχανισμών των επιδράσεων της κάνναβης στον πόνο και στον περιορισμένο αριθμό διαθέσιμων μελετών που εξετάζουν τα αποτελέσματα της θεραπείας του πόνου με κάνναβη.

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και οι μηχανισμοί μείωσης του πόνου

Τα νευρικά και μη νευρικά κύτταρα στους τραυματισμένους ιστούς παράγουν παράγωγα του αραχιδονικού οξέος που ονομάζονται ενδοκανναβινοειδή(58). Αυτά διαμορφώνουν νευρική αγωγή των σημάτων πόνου με μετριασμό της ευαισθητοποίησης και της φλεγμονής μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων κανναβινοειδών στους οποίους στοχεύει επίσης η Δ9THC(59). Οι CB1 υποδοχείς ρυθμίζουν την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο και στον νωτιαίο μυελό(60). Οι υποδοχείς CB1 είναι επίσης παρόντες στους αλγαισθητικούς νευρώνες και στους μη αλγαισθητικούς νευρώνες του νωτιαίου γαγγλίου και του γαγγλίου του τριδύμου(61), καθώς και σε κύτταρα άμυνας όπως μακροφάγα, μαστοκύτταρα και επιδερμικά κερατινοκύτταρα(62). Οι υποδοχείς CB2 εκφράζονται σε σημαντικά επίπεδα σε κύτταρα αιμοποιητικής προέλευσης(63). Λίγοι υποδοχείς CB2 εντοπίζονται στον εγκέφαλο, το νωτιαίο μυελό και τα γάγγλια της ραχιαίας ρίζας, αλλά αυτοί αυξάνονται ως ανταπόκριση στις βλάβες του περιφερικού νεύρου(64). Ρυθμίζουν τις νευροανοσοποιητικές αλληλεπιδράσεις και παρεμβαίνουν στην φλεγμονώδη υπεραλγησία.

Τα ενδοκανναβινοειδή, το ανανδαμίδιο και η 2-αραχιδονυλοϋλγλυκερόλη (2- AG) παράγονται σε τραυματισμένους ιστούς μέσω διακριτών βιοχημικών οδών για την καταστολή της ευαισθητοποίησης και της φλεγμονής με ενεργοποίηση των υποδοχέων κανναβινοειδών (cannabinoid receptors, CBs). Το ανανδαμίδιο μπορεί να δράσει ως αυτοκρινής ή παρακρινής αγγελιοφόρος και ακολουθεί μία από τις δύο οδούς. Σε μια αντίδραση που καταλύεται αμίδιο λιπαρού οξέος, μπορεί να διασπαστεί σε αραχιδονικό οξύ και αιθανολαμίνη ή, εναλλακτικά, μπορεί να μετασχηματιστεί απευθείας με COX- 2 σε προαλεργικές προσταμίδες(66). Το ανανδαμίδιο κινητοποιείται σε απόκριση φλεγμονής και τραυματισμού των νεύρων και ρυθμίζει σήματα ενεργοποίησης τοπικών υποδοχέων CB1. Η 2-AG σχηματίζεται από την υδρόλυση της 4,5-διφωσφορικού φωσφατιδυλινοσιτόλης, ενός φωσφολιπιδίου στο κέντρο ενός λιπιδικού μονοπατιού που παράγει πολλούς ενδοκυτταρικούς και διακυτταρικούς αγγελιοφόρους(65). Παίζει σημαντικό ρόλο στην κατιούσα διαμόρφωση του πόνου κατά τη διάρκεια οξείας πίεσης(67). Η ανανδαμίδιο και η 2-AG προσλαμβάνονται κατά τη διάρκεια της βλάβης του ιστού για την παροχή μιας πρώτης απόκρισης στα σημάδια της αλγαισθησίας. Έτσι, η κατανόηση της λειτουργίας των ενδογενών κανναβινοειδών συμβάλλει στην εξήγηση της αποτελεσματικότητας των εξωγενών κανναβινοειδών, όπως εκείνων που βρίσκονται στο φυτό της κάνναβης, στη θεραπεία του πόνου.

Επομένως, η βιολογικά υποτιθέμενη λογική για τη χορήγηση κανναβινοειδών είναι η έκθεση ολόκληρου του σώματος σε εξωγενή κανναβινοειδή ώστε να ενεργοποιηθεί η αναστολή του πόνου. Αξιοσημείωτο είναι ότι μακροχρόνιες μελέτες αναλγησίας με εξωγενή κανναβινοειδή θα ήταν απαραίτητες για να κριθεί εάν ο πόνος θα μπορούσε να καταστεί συνεχώς σε καταστολή με αυτό τον τρόπο ή αν θα ακολουθούσε η ίδια υπεραλγητική απάντηση στα κανναβινοειδή που παρατηρείται επί του παρόντος με τα οπιοειδή, δηλαδή ακόμα μια opponent process. Έτσι, οι γιατροί πρέπει να είναι προσεκτικοί, όπως και με το αλκοόλ, τη νικοτίνη και τα οπιοειδή, για την έγκριση ενός φαρμάκου όπου κάθε χρήση δίνει μια υποκειμενική εμπειρία ότι ο πόνος βελτιώνεται και παρόλα αυτά η χρήση του φαρμάκου με την πάροδο του χρόνου έχει τόσο υπεραλγητικές όσο και δυνητικά εθιστικές ιδιότητες.

Μελέτες για την κάνναβη και τον πόνο

Τα αποτελέσματα από μελέτες που αξιολογούν τη φαρμακοθεραπεία της κάνναβης για τον πόνο καταδεικνύουν τα πολύπλοκα αποτελέσματα της αναλγησίας που σχετίζεται με την κάνναβη. Υπάρχουν πολλαπλές τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που δείχνουν ότι η κάνναβη είναι αποτελεσματική φαρμακοθεραπεία για τον πόνο(68). Ωστόσο, η περαιτέρω εξέταση των προκλινικών μελετών κάνναβης σε μοντέλα πόνου υπογραμμίζει τις αποχρώσεις των αναλγητικών επιδράσεων της κάνναβης. Η THC έχει αποδειχθεί ότι παράγει αναλγητικά και αντιϋπεραλγητικά αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα(69,70) και η πειραματική έρευνα που εξετάζει τις επιδράσεις της κάνναβης στην επίδραση στον ανθρώπινο πόνο εστιάστηκε είτε σε υγιείς ενήλικες είτε σε κλινικά δείγματα πόνου. Για παράδειγμα, στην Wallace et al. ελέγχθηκαν οι επιδράσεις της καπνιζόμενης κάνναβης (χαμηλή, μέση ή υψηλή δόση έναντι αδρανούς εικονικού φαρμάκου) σε ενδοδερμική πρόκληση πόνου από καψαϊκίνη, χρησιμοποιώντας μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, διασταυρούμενη δοκιμή σε 15 υγιείς εθελοντές (μέση ηλικία 28,9, 58% άρρενες)(71). Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική μείωση του πόνου με τη μέση δόση κάνναβης και σημαντική αύξηση του πόνου με την υψηλή δόση. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές με τη χαμηλή δόση κάνναβης και δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην περιοχή της υπεραλγησίας σε καμία δόση. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι υπάρχει πιθανώς ένα θεραπευτικό παράθυρο μέτριας αναλγησίας για την καπνιζόμενη κάνναβη.

Μια άλλη πειραματική μελέτη με 18 υγιείς εθελοντές μελέτησε τα από του στόματος λαμβανόμενα εκχυλίσματα κάνναβης (έναντι ενεργού εικονικού φαρμάκου) σε έγκαυμα από τον ήλιο και την πρόκληση πόνου με καψαϊκίνη με ενδοδερμική χρήση σε μια διπλή τυφλή, διασταυρούμενη δοκιμή(72). Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι τα εκχυλίσματα κάνναβης δεν παρήγαγαν κάποιες αναλγητικές ή αντιϋπεραλγητικές επιδράσεις. Υπήρχαν επίσης κάποιες ενδείξεις για μια μη αναμενόμενη υπεραλγητική κατάσταση στην ομάδα με την κάνναβη. Αυτοί οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χρησιμότητα της χρήσης κάνναβης για την οξεία ανακούφιση του πόνου περιορίζεται από το ανεπαρκώς κατανοητό θεραπευτικό παράθυρο και τη δοσοεξαρτώμενη εμφάνιση ψυχοτρόπων παρενεργειών.

Όσον αφορά τον κλινικό πόνο, μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των κανναβινοειδών για ιατρική χρήση που εξέτασε 28 τυχαιοποιημένες μελέτες σε 2.454 ασθενείς με χρόνιο πόνο, έδειξε ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τα κανναβινοειδή συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη μείωση του πόνου (37% έναντι , 31% ή 1,41, 95% CI 0,99 έως 2,00) και μεγαλύτερη μέση μείωση στην αριθμητική βαθμολογία πόνου (-0,46, 95% CI -0,80 έως -0,11)(73). Οι Whiting et al. κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι υπήρχαν μέτρια στοιχεία για τη στήριξη της χρήσης κανναβινοειδών για τη θεραπεία του χρόνιου πόνου. Σε αυτή την ανασκόπηση, η νευροπάθεια ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη πηγή χρόνιου πόνου. Η πλειοψηφία των μελετών επικεντρώθηκε στη δοκιμή των αποτελεσμάτων των φυτικών κανναβινοειδών. Μόνο 5 από τις 28 μελέτες αξιολόγησαν τις επιδράσεις του λουλουδιού του φυτού κάνναβης που έχει εξατμιστεί ή καπνιστεί. Αξιοσημείωτο είναι ότι τα κανναβινοειδή συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο βραχυπρόθεσμων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μία πρόσφατη μελέτη που δεν συμπεριλήφθηκε στη μετα-ανάλυση των Whiting et. al., ήταν μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή εισπνεόμενης αερολυμένης κάνναβης, η οποία κατέδειξε μια εξαρτώμενη από τη δόση μείωση της περιπτώσεως αυθόρμητου πόνου διαβητικής περιφερικής νευροπάθειας μεταξύ ασθενών με πόνο ανθεκτικό στη θεραπεία0(74). Τέλος, οι Wilsey et al., διεξήγαγαν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διασταύρωσης με χρήση εξατμισμένης κάνναβης μεταξύ 42 συμμετεχόντων με κεντρικό νευροπαθητικό πόνο που σχετίζεται με βλάβη και ασθένεια του νωτιαίου μυελού(75). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα εξατμισμένα άνθη κάνναβης μείωσαν τις βαθμολογίες κλίμακας νευροπαθητικού πόνου αλλά δεν υπήρχαν ενδείξεις δοσοεξαρτώμενου αποτελέσματος. Αυτοί οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι χρειάζονται πρόσθετες έρευνες για να εξεταστεί το πώς οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κανναβινοειδών μπορεί να επηρεάσουν την ανταπόκριση των αναλγητικών.

Συλλογικά, αυτή η έρευνα δείχνει ότι αν και τα αποτελέσματα των πειραματικών μελετών με υγιείς ενήλικες είναι μικτά, υπάρχουν συγκλίνοντα στοιχεία για να υποστηριχθεί η αντίληψη ότι η κάνναβη μπορεί να προκαλέσει οξεία ανασταλτική δράση στα άτομα με χρόνιο πόνο. Η παρατήρηση αυτή είναι συνεπής με τους προσδιορισμούς που έκαναν οι συντάκτες της πρόσφατης έκθεσης σχετικά με την κάνναβη από τις National Academies, ότι υπάρχουν “καθοριστικές ή ουσιαστικές αποδείξεις” που εμφανίζουν όφελος από την κάνναβη ή τα κανναβινοειδή για τον χρόνιο πόνο. Ωστόσο, είναι σημαντικό να υπογραμμίσουμε επίσης τη δήλωσή τους ότι χρειάζονται περισσότερες έρευνες για την καλύτερη κατανόηση της αποτελεσματικότητας, των επιδράσεων δόσης-απόκρισης, των οδών χορήγησης και των προφίλ των παρενεργειών για τα προϊόντα κάνναβης που χρησιμοποιούνται συνήθως στις ΗΠΑ.

Κλινικά θέματα

Σύμφωνα με το ευρετήριο DSM V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition / Διαγνωστικό και Στατιστικό Εγχειρίδιο Ψυχικών Διαταραχών, 5η έκδοση)(76), η διάγνωση της διαταραχής χρήσης κάνναβης (cannabis use disorder, CUD) απαιτεί ένα σχέδιο χρήσης κάνναβης που οδηγεί σε κλινικά σημαντική βλάβη ή αγωνία που χαρακτηρίζεται από την παρουσία δύο ή περισσοτέρων από τα 11 πρωτότυπα συμπτώματα εντός περιόδου 12 μηνών. Αυτά τα συμπτώματα μπορούν να οργανωθούν σε τρεις ευρείες κατηγορίες: (1) σωματικά συμπτώματα συμπεριλαμβανομένης της επιθυμίας, απόσυρσης και ανοχής, (2) ψυχοκοινωνικά προβλήματα που οφείλονται στη χρήση και (3) αυξημένη συμπεριφορά χρήσης ναρκωτικών ή/και αναζήτησης ναρκωτικών. Εκτιμάται ότι ένας στους 10 ανθρώπους που έχουν χρησιμοποιήσει κάποια στιγμή κάνναβη, θα αναπτύξει μια CUD(77-79) και τα εθνικά αντιπροσωπευτικά δεδομένα των ΗΠΑ δείχνουν ότι οι συνέπειες που συνάδουν με την CUD επικυρώνονται στο ~30% όλων των σημερινών χρηστών(80). Το σύνδρομο απόσυρσης κάνναβης (cannabis withdrawal syndrome) συνήθως είναι αποτέλεσμα της απότομης διακοπής με μια χρονική πορεία που μπορεί να παραμείνει για περίπου 14 ημέρες μετά τη διακοπή (παρόμοια με την απόσυρση του καπνού)(81-83). Είναι σημαντικό ότι τόσο η οξεία δηλητηρίαση όσο και η απόσυρση συχνά προκαλούν συμπτώματα που εμφανίζονται εμφανώς μεταξύ εκείνων με χρόνιο πόνο (πχ., διαταραχές της διάθεσης και προβλήματα ύπνου)(82).

Σύμφωνα με τις προηγούμενες δημοσιευμένες αντιλήψεις για τις αλληλεξαρτήσεις μεταξύ του πόνου και της χρήσης ουσιών(39,40,84), ο πόνος και η χρήση κάνναβης μπορεί να αναμένεται να αλληλεπιδράσουν με τον τρόπο ενός βρόχου θετικής ανάδρασης, με αποτέλεσμα μεγαλύτερο πόνο και την ανάπτυξη ή διατήρηση της CUD. Η αρνητική επίπτωση θα μπορούσε επίσης να υποθέσει ότι παίζει έναν βασικό μηχανιστικό ρόλο, ο οποίος είναι συνεπής με τον προσδιορισμό της αρνητικής επίδρασης ως κύρια συνιστώσα των θεωρητικών εννοιολογιών της επεξεργασίας του πόνου και της κινητοποίησης του εθισμού(85,86). Με την πάροδο του χρόνου, οι αμφίδρομες σχέσεις μεταξύ πόνου και χρήσης κάνναβης καταλήγουν σε σοβαρότερη λειτουργική βλάβη, μεγαλύτερη κινητοποίηση που προκαλείται από την λόγω πόνου χρήση της κάνναβης και αυξημένη αρνητική επίδραση και ευαισθησία στον πόνο κατά τη διάρκεια περιόδων αποχής από την κάνναβη. Επιπλέον, οι προσδοκίες ότι η αποχή από την κάνναβη ενδέχεται να επιδεινώσει τόσο τον πόνο όσο και την αρνητική επίδραση θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως σημαντικά εμπόδια στην παύση της κάνναβης.

Μια σημαντική επίδραση αυτής της εννοιολογικής σκέψης είναι ότι άτομα με χρόνιο πόνο μπορούν να αναπτύξουν μοναδικά προφίλ CUD που απαιτούν εξειδικευμένη θεραπεία. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με χρόνιο πόνο που λαμβάνουν θεραπεία για CUD μπορούν να επωφεληθούν από τη λήψη πρόσθετων μέτρων για τη διαχείριση του πόνου τους κατά τα πρώτα στάδια της αποχής από την κάνναβη. Παρομοίως, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία πόνου μπορούν να επωφεληθούν από παρεμβάσεις που αποσκοπούν στη μείωση της χρήσης κάνναβης για σκοπούς αντιμετώπισης του πόνου. Τέλος, δεδομένου ότι ο πόνος είναι η αιτία για περισσότερο από το ήμισυ των ετήσιων επισκέψεων σε γιατρούς στις ΗΠΑ(87), οι ασθενείς που εμφανίζονται στην πρωτοβάθμια περίθαλψη με συνυπάρχοντα τον πόνο και την χρήση κάνναβης μπορούν να επωφεληθούν από μια ολοκληρωμένη θεραπεία που παρέχεται εντός αυτού του πλαισίου. Απαιτείται συμπληρωματική έρευνα για την καλύτερη κατανόηση της αλληλεπίδρασης του πόνου και της χρήσης κάνναβης τόσο με την πάροδο του χρόνου όσο και κατά τη διάρκεια μιας απόπειρας παύσης. Οι κλινικοί γιατροί μπορούν επίσης να εξετάσουν τη χρησιμότητα της διαδοχικής ή ολοκληρωμένης θεραπείας για πόνο και CUD.

Καθώς η κάνναβη αξιολογείται ως φαρμακοθεραπεία και η χρήση της γίνεται πιο διαδεδομένη, οι σημαντικές παρενέργειές της παραμένουν. Όπως και σε άλλες ουσίες, υπάρχουν πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες με οξεία και χρόνια χρήση. Η γνωστική δυσλειτουργία μπορεί να συμβεί και με οξεία και χρόνια χρήση και οι δυσμενείς γνωστικές επιδράσεις μπορεί να είναι μια περιοχή όπου οι επιπτώσεις της χρόνιας χρήσης κάνναβης θα μπορούσαν να είναι χειρότερες από τη χρόνια χρήση οπιοειδών. Παρόλο που οι οξείες επιδράσεις της χρήσης κάνναβης, πχ. στην οδήγηση, έλαβαν αυξημένη προσοχή με την εφαρμογή πολιτικών ιατρικής και ψυχαγωγικής χρήσης της κάνναβης, οι συνέπειες της χρόνιας χρήσης περιγράφονται καλύτερα(88). Η τακτική χρήση κάνναβης, ειδικά όταν ο εγκέφαλος βρίσκεται υπό ανάπτυξη, είναι που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο άγχους, κατάθλιψης και ψυχωσικής νόσου και η κάνναβη μπορεί να επιδεινώσει τις διαδρομές αυτών των διαταραχών(68). Αυτές οι συσχετίσεις είναι ιδιαίτερα σημαντικές δεδομένης της κοινής συνυπάρχουσας παρουσίας χρόνιου πόνου και ψυχιατρικών καταστάσεων(89). Η εφαρμογή πολιτικών για την ιατρική και ψυχαγωγική χρήση της κάνναβης παρέχουν την ευκαιρία συλλογής διαχρονικών δεδομένων σχετικά με τις επιπτώσεις της χρήσης κάνναβης. Καθώς συνεχίζουμε να συλλέγουμε αυτά τα δεδομένα, η φαρμακοθεραπεία της κάνναβης για τη διαχείριση του πόνου πρέπει να βασίζεται σε εμπεριστατωμένες συζητήσεις κινδύνου-οφέλους.

Οι αλληλεπιδράσεις κάνναβης και οπιοειδών

Καθώς περισσότερες πολιτείες εισάγουν πολιτικές για την ιατρική και ψυχαγωγική χρήση της κάνναβης, συνεχίζουμε να μαθαίνουμε περισσότερα για τη σχέση μεταξύ κάνναβης και οπιοειδών. Πολλοί ασθενείς έχουν περιγράψει μειωμένη ανάγκη για συνταγογραφούμενα οπιοειδή μετά την έναρξη θεραπευτικών αγωγών κάνναβης. Πολλές ουσίες με εθιστικές ιδιότητες χρησιμοποιούν κοινές νευρικές οδούς, παρέχοντας μια θεωρητική βάση για τέτοιες ανέκδοτες αναφορές. Πρόσφατα, αυστηρές μελέτες έχουν αρχίσει να παρέχουν αποδείξεις για αυτές τις ανέκδοτες αναφορές επίσης. Οι Bachhuber et al., περιγράφουν ότι οι πολιτείες με νόμους για την ιατρική κάνναβη είχαν σημαντικά χαμηλότερα ετήσια ποσοστά θνησιμότητας από υπερβολική δόση οπιοειδών σε σύγκριση με τις πολιτείες χωρίς πολιτικές για την ιατρική χρήση της κάνναβης(90). Αυτό το εύρημα μπορεί να είναι το αποτέλεσμα από ασθενείς με χρόνιο πόνο που αρχίζουν τη φαρμακοθεραπεία με ιατρική χρήση της κάνναβης, μειώνοντας έτσι την ανάγκη για φαρμακοθεραπεία με οπιοειδή. Η μικρότερη εξάρτηση από τη φαρμακοθεραπεία με οπιοειδή μπορεί με τη σειρά της να οδηγήσει σε λιγότερες θανατηφόρες υπερβολικές δόσεις οπιοειδών. Μια πρόσφατη εξέταση των δεδομένων των ισχυρισμών της Medicare έδειξε επίσης ότι η χρήση συνταγογραφούμενων φαρμάκων για τον πόνο, συμπεριλαμβανομένων των οπιοειδών, μειώθηκε σημαντικά στις πολιτείες μετά την εφαρμογή των νόμων περί ιατρικής χρήσης της κάνναβης. Τέλος, μια άλλη μελέτη έδειξε ότι το ποσοστό των οδηγών που έδειξαν θετικά αποτελέσματα για τα οπιοειδή μετά από θανατηφόρα τροχαία μειώθηκε σημαντικά στις πολιτείες που έχουν νόμους για την ιατρική χρήση της κάνναβης σε σύγκριση τις πολιτείες χωρίς τέτοιους νόμους(91) Από κοινού, αυτές οι μελέτες παρέχουν αρχική υποστήριξη για την ιατρική χρήση της κάνναβης που συσχετίζεται με μειωμένη θνησιμότητα που προκαλείται από οπιοειδή. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την περαιτέρω αποσαφήνιση του ρόλου της κάνναβης ως μια δυνητικά ασφαλέστερη εναλλακτική λύση έναντι των οπιοειδών για την φαρμακολογική διαχείριση του πόνου.

Συμπεράσματα

Βρισκόμαστε σε μια καθοριστική χρονική περίοδο στην ιστορία της έρευνας για την κάνναβη και τα κανναβινοειδή. Στο πλαίσιο των αυξανόμενων συζητήσεων σχετικά με τα πλεονεκτήματα των πολιτικών ιατρικής και ψυχαγωγικής χρήσης της κάνναβης, χρειαζόμαστε αντίστοιχη αύξηση της έρευνας για την κάνναβη. Πολλοί υποστηρικτές από τις δύο πλευρές των συζητήσεων φαίνονται ικανοποιημένοι στο να προωθήσουν τις ατζέντες τους χωρίς να δώσουν προτεραιότητα στη χρηματοδότηση και την υποστήριξη της έρευνας που θα απαντούσε σε βασικά ερωτήματα σχετικά με την ασφάλεια της κάνναβης και τις πιθανές ιατρικές ενδείξεις της. Η συχνά αμφιλεγόμενη συζήτηση σχετικά με την αποτελεσματικότητα της φαρμακοθεραπείας της κάνναβης για τον πόνο είναι ένα σημαντικό παράδειγμα. Υπάρχουν στοιχεία, αν και περιορισμένα, για τη στήριξη της χρήσης φαρμακοθεραπείας κάνναβης σε ορισμένα κλινικά σενάρια. Για παράδειγμα, αν ένας ασθενής με χρόνιο πόνο και ο πάροχος της υγειονομικής περίθαλψης συνεργάζονται χωρίς να έχουν επιτυχία στους τρόπους θεραπείας πρώτης και δεύτερης γραμμής, μια δοκιμή της κάνναβης ή των κανναβινοειδών μπορεί να είναι ένα λογικό επόμενο βήμα. Καθώς αυξάνεται η χρήση της κάνναβης, είναι απαραίτητη η συμπληρωματική έρευνα για την υποστήριξη ή την απόρριψη της τρέχουσας βάσης τεκμηρίων, προκειμένου να δοθεί απάντηση στις ερωτήσεις που θέτουν τόσοι πολλοί επαγγελματίες υγείας και ασθενείς.

Βιβλιογραφικές αναφορές

1.Russo EB. History of cannabis and its preparations in saga, science, and sobriquet. Chem Biodivers. 2007;4:1614–1648 [PubMed]

2.Savage SR, Romero-Sandoval A, Schatman M, et al. Cannabis in pain treatment: clinical and research considerations. J Pain. 2016;17:654–668 [PubMed]

3.National Conference of State Legislatures. 2016. State medical marijuana laws. November 9 Available at www.ncsl.org/research/health/state-medical- marijuana-laws.aspx (last accessed November21, 2016)

4.Bestrashniy J, Winters KC. Variability in medical marijuana laws in the United States. Psychol Addict Behav. 2015;29:639–642 [PMC free article] [PubMed]

5.Light MK, Orens A, Lewandowski B, et al. Market size and demand for marijuana in Colorado. The Marijuana Policy Group. 2014. Available atwww.colorado.gov/pacific/sites/default/files/Market%20Size%20and

%20Demand%20Study,%20July%209,%202014%5B1%5D.pdf (last accessed November17, 2016)

6.Ilgen MA, Bohnert K, Kleinberg F, et al. Characteristics of adults seeking medical marijuana certification. Drug Alcohol Depen.2013;132:654–659 [PubMed]

7.Sznitman SR, Bretteville-Jensen AL. Public opinion and medical cannabis policies: examining the role of underlying beliefs and national medical cannabis policies. Harm Reduct J. 2015;12:4–6. [PMC free article] [PubMed]

8.National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendations for research. The National Academies Press: Washington, DC, 2017 [PubMed]

9.Touw M. The religious and medicinal uses of cannabis in China, India and Tibet. J Psychoactive Drugs. 1981;13:23–34 [PubMed]

10.Li HL, Lin H. An archaeological and historical account of cannabis in China. Econ Bot. 1974;28:437–447

11.Mikuriya TH. Marijuana in medicine: past, present and future. Calif Med. 1969;110:34–40 [PMC free article] [PubMed]

12.Aldrich M. History of therapeutic cannabis. In: Mathre ML, editor. , eds. Cannabis in medical practice. McFarland: Jefferson, NC, 1997, pp. 35–55

13.Fankhauser M. History of cannabis in Western Medicine. In: Grotenhermen F, editor; , Russo E, editor. , eds. Cannabis and Cannabinoids. Chapter 4. The Haworth Integrative Healing Press: New York, 2002, pp. 37–51

14.Grinspoon L. Marihuana reconsidered. Harvard University Press: Cambridge, MA, 1971

15.Grinspoon L, Bakalar JB. Marijuana: the forbidden medicine. Chapter 1. Yale Universty Press: New Haven, CT, 1993

16.Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Results from the 2015 national survey on drug use and health: detailed tables. Center for Behavioral Health Statistics and Quality: Rockville, MD, 2016

17.Mechoulam RJ. Marijuana: chemistry, pharmacology and clinical effects. Academic Press: New York, 1973, pp. 2–99

18.Mlezack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science. 1965;150:971–979 [PubMed]

19.IOM. Relieving pain in america: a blueprint for transforming prevention, care, education, and research. The National Academies Press: Washington, DC, 2011

20.Tsang A, Von Korff M, Lee S, et al. Common chronic pain conditions in developed and developing countries: gender and age differences and

comorbidity with depression-anxiety disorders. J Pain. 2008;9:883–891 [PubMed]

21.Turk DC, Rudy TE. Towards a comprehensive assessment of chronic pain patients. Behav Res Ther. 1987;25:237–249 [PubMed]

22.Arnold LM, Choy E, Clauw DJ, et al. Fibromyalgia and chronic pain syndromes: a white paper detailing current challenges in the field. Clin J Pain. 2016;32:737–746 [PMC free article] [PubMed]

23.Shubayev VI, Kato K, Myers RR. Cytokines in pain. In: Kruger L, editor; , Light AR, editor. , eds. Translational pain research: from mouse to man. Chapter 8. CRC Press/Taylor & Francis: Boca Raton, FL, 2010. Available atwww.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK57275 (last accessed May16, 2017)

24.Koenig J, Werdenhausen R, Linley JE, et al. Regulation of the NA(v)1.7: a conserved SCN9A natural antisense transcript expressed in dorsal root ganglia. PLOS One. 2015;10:e012883–0. [PMC free article] [PubMed]

25.Clauw DJ. Fibromyalgia: a clinical review. JAMA.2014;311:1547–1555 [PubMed]

26.Kremer M. Antidepressants and gabapentinoids in neuropathic pain: mechanistic insights. Neuroscience. 2016;338:183–206 [PubMed]

27.Cheng Y, Chen C, Lin CP, et al. Love hurts: an fMRI study. Neuroimage. 2010;51:923–929 [PubMed]

28.Platts-Mills TF, Hunold KM, Bortsov AV, et al. More educated emergency department patients are less likely to receive pain medication. Pain. 2012;153:967–973 [PMC free article] [PubMed]

29.Johnson B, Mosri D. The neuropsychoanalytic approach: using neuroscience as the basic science of psychoanalysis. Front Psychol.2016;7:145–9. [PMC free article] [PubMed]

30.Johnson B, Faraone SV. Outpatient detoxification completion and one month outcomes for opioid dependence: a preliminary open label study of a neuropsychoanalytic treatment in pain patients and addicted patients, Neuropsychoanalysis. 2013;15:145–160

31.Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ, et al. The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis. Arch Intern Med.2010;170:1968–1978 [PubMed]

32.Zale EL, Maisto SA, Ditre JW. Interrelations between pain and alcohol: an integrative review. Clin Psychol Rev. 2015;37:57–71[PMC free article] [PubMed]

33.Larson MJ, Paasche-Orlow M, Cheng DM, et al. Persistent pain is associated with substance use after detoxification: a prospective cohort analysis. Addiction. 2007;102:752–760 [PubMed]

34.Demyttenaere K, Bruffaerts R, Lee S, et al. Mental disorders among persons with chronic back or neck pain: results from the World Mental Health Surveys. Pain. 2007;129:332–342 [PubMed]

35.Strine TW, Hootman JM. US national prevalence and correlates of low back and neck pain among adults. Arthritis Rheum. 2007;57:656–665 [PubMed]

36.Von Korff M, Crane P, Lane M, et al. Chronic spinal pain andphysical-mental comorbidity in the United States: results from the national comorbidity survey replication. Pain. 2005;113:331–339[PubMed]

37.National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Alcohol overdose: the dangers of drinking too much. 2015. Available at https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/alcoholoverdosefactsheet/overdoseFa ct.pdf (last accessed May16, 2017)

38.Jochum T, Boettger MK, Burkhardt C, et al. Increased pain sensitivity in alcohol withdrawal syndrome. Eur J Pain. 2010;14:713–718 [PubMed]

39.Ditre JW, Brandon TH, Zale EL, et al. Pain, nicotine, and smoking: research findings and mechanistic considerations. Psychol Bull.2011;137:1065–1093 [PMC free article] [PubMed]

40.Zale EL, Maisto SA, Ditre JW. The role of anxiety and depression in bi- directional relations between pain and tobacco smoking. Behav Modif. 2016;40:7–28 [PMC free article] [PubMed]

41.Hooten WM, Shi Y, Gazelka HM, et al. The effects of depression and smoking on pain severity and opioid use in patients with chronic pain. Pain. 2011;152:223–229 [PMC free article] [PubMed]

42.Zvolensky MJ, McMillan KA, Gonzalez A, et al. Chronic musculoskeletal pain and cigarette smoking among a representative sample of Canadian adolescents and adults. Addict Behav. 2010;35:1008–1012 [PMC free article] [PubMed]

43.Michna E, Ross EL, Hynes WL, et al. Predicting aberrant drug behavior in patients treated for chronic pain: importance of abuse history. J Pain Symptom Manage. 2014;28:250–258 [PubMed]

44.Jamison RN, Stetson BA, Parris WC. The relationship between cigarette smoking and chronic low back pain. Addict Behav. 1991;16:103–110 [PubMed]

45.Ditre JW, Heckman BW, Zale EL, et al. Acute analgesic effects of nicotine and tobacco in humans: a meta-analysis. Pain. 2016;157:1373–1381 [PMC free article] [PubMed]

46.Shiri R, Karppinen J, Leino-Arjas P, et al. The association between smoking and low back pain: a meta-analysis. Am J Med. 2010;123:e7–e35 [PubMed]

47.Ditre JW, Brandon TH. Pain as a motivator of smoking: effects of pain induction on smoking urge and behavior. J Abnorm Psychol.2008;117:467–472 [PMC free article] [PubMed]

48.Patterson AL, Gritzner S, Resnick MP, et al. Smoking cigarettes as a coping strategy for chronic pain is associated with greater pain intensity and poorerpain-related function. J Pain. 2012;13:285–292 [PMC free article] [PubMed]

49.Zale EL, Dorfman ML, Hooten WM, et al. Tobacco smoking, nicotine dependence, and patterns of prescription opioid misuse: results from a nationally representative sample. Nicotine Tob Res.2015;17:1906–1103 [PMC free article] [PubMed]

50.ONDCP. Epidemic: responding to America’s prescription drug abuse crisis. 2011. Available at www.whitehouse.gov/sites/default/files/ondcp/issues-content/prescription-drugs/rx_abuse_plan.pdf (last accessed July7, 2014)

51.Sehgal N, Manchikanti L, Smith HS. Prescription opioid abuse in chronic pain: a review of opioid abuse predictors and strategies to curb opioid abuse. Pain Physician. 2012;15:ES67–ES92 [PubMed]

52.Turk DC, Swanson KS, Gatchel RJ. Predicting opioid misuse by chronic pain patients: a systematic review and literature synthesis. Clin J Pain. 2008;24:497–508[PubMed]

53.Brennan F, Carr DB, Cousins M. The role of opioids in pain management. Anesth Analg. 2007;105:205–221 [PubMed]

54.Calcaterra S, Glanz J, Binswanger IA. National trends in pharmaceutical opioid related overdose deaths compared to other substance related overdose death: 1999–2009. Drug Alcohol Depend. 2013;131:263–270 [PMC free article] [PubMed]

55.Freiden TR, Houry D. Reducing the risks of relief-the CDC opioid prescribing guideline. N Engl J Med. 2016;374:1501–1504 [PMC free article] [PubMed]

56.Koob GF, LeMoal M. Drug addiction, dysregulation of reward and allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001;24:98–129 [PubMed]

57.Egli M, Koob GF, Edwards S. Alcohol dependence as a chronic pain disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2012;36:2179–2192 [PMC free article] [PubMed]

58.Piomelli D, Sasso O. Peripheral gating of pain signals by endogenous lipid mediators. Nat Neurosci. 2014;17:164–174 [PMC free article] [PubMed]

59.Rice AS. Cannabinoids and pain. Cuurr Opin Investig Drugs.2001;2:399–414 [PubMed]

60.Castillo PE, Younts TJ, Chavez AE, et al. Endocannabinoid signaling and synaptic function. Neuron. 2012;76:70–81 [PMC free article] [PubMed]

61.Price TJ, Helesic G, Parghi D, et al. The neuronal distribution of cannabinoid receptor type 1 in the trigeminal ganglion of the rat. Neuroscience. 2003;120:155–162 [PMC free article] [PubMed]

62.Sugawara K, Zakany N, Hudt T, et al. Cannabinoid receptor 1 controls human mucosal-type mast cell degranulation and maturation in situ. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:182–193 [PubMed]

63.Stander S, Schemlz M, Metze D, et al. Distribution of cannabinoid receptor 1 (CB1) and 2 (CB2) on sensory nerve fibers and adnexal structures in human skin. J Dermatol Sci. 2005;38:177–188 [PubMed]

64.Guindon J, Hohmann AG. The endocannabinoid system and pain. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2009;8:403–421 [PMC free article] [PubMed]

65.Piomelli D, Astarita G, Rapaka R. A neuroscientist’s guide to lipidomics. Nat Rev Neurosci. 2007;8:743–754 [PubMed]

66.Massaro M, Martinelli R, Gatta V, et al. Transcriptome-based identification of new anti-anti-inflammatory and vasodilating properties of the n-3 fatty acid docosahexaenoic acid in vascular endothelial cell under proinflammatory conditions. PLoS One. 2016;10:e012965–2. [PMC free article] [PubMed]

67.Hohmann AG, Suplita RL, Bolton NM, et al. An endocannabinoid mechanism for stress-induced analgesia. Nature. 2005;435:1108–1112 [PubMed]

68.Hill KP. Medical marijuana for treatment of chronic pain and other medical and psychiatric problems, a clinical review. JAMA.2015;313:2474–2483 [PubMed]

69.Lim G, Sung B, Ji RR, et al. Upregulation of spinal cannabinoid-1-receptorsfollowing nerve injury enhances the effect of WIN55,212-2 on neuropathic pain behaviour in rats. Pain. 2003;105:275–283 [PubMed]

70.Johanek LM, Heitmiller DR, Turner M, et al. Cannabinoids attenuate capsaicin-evoked hyperalgesia through spinal and peripheral mechanisms. Pain. 2001;93:303–315 [PubMed]

71.Wallace M, Schulteis G, Atkinson JH, et al. Dose-dependent effects of smoked cannabis on capsaicin-induced pain and hyperalgesia in healthy volunteers. Anesthesiology. 2007;107:785–796 [PubMed]

72.Kraft B, Frickey NA, Rainer M, et al. Lack of analgesia by oral standardized cannabis extract on acute inflammatory pain and hyperalgesia in volunteers. Anesthesiology. 2008;109:101–110 [PubMed]

73.Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, et al. Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2015;313:2456–2473 [PubMed]

74.Wallace MS, Marcotte TD, Umlauf A, et al. Efficacy of inhaled cannabis on painful diabetic neuropathy. J Pain. 2015;16:616–627[PMC free article] [PubMed]

75.Wilsey BL, Deutsch R, Samara E, et al. A preliminary evaluation of the relationship of cannabinoid blood concentrations with the analgesic response to vaporized cannabis. J Pain Res. 2016;9:587–598 [PMC free article] [PubMed]

76.APA. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th ed. Washington, DC, 2013

77.Florez-Salamanca L, Secades-Villa R, Hasin DS, et al. Probability and predictors of transition from abuse to dependence on alcohol, cannabis, and cocaine: results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Am J Drug Alcohol Abuse. 2013;39:168–179 [PMC free article] [PubMed]

78.Hall WD, Pacula RL. Cannabis use and dependence: public health and public policy. Cambridge University Press: Cambridge, UK, 2003

79.Lopez-Quintero C, Perez de los Cobos J, Hasin DS, et al. Probability and predictors of transition from first use to dependence on nicotine, alcohol, cannabis, and cocaine: results of the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC). Drug Alcohol Depend. 2011;115:120–130 [PMC free article] [PubMed]

80.Compton WM, Grant BF, Colliver JD, et al. Prevalence of marijuana use disorders in the United States: 1991–1992 and 2001–2002. JAMA. 2004;291:2114–2121 [PubMed]

81.Allsop DJ, Copeland J, Norberg MM, et al. Quantifying the clinical significance of cannabis withdrawal. PLoS One.2012;7:e4486–4. [PMC free article] [PubMed]

82.Budney AJ, Hughes JR, Moore BA, et al. Review of the validity and significance of cannabis withdrawal syndrome. Am J Psychiatry. 2004;161:1967–1977 [PubMed]

83.Levin KH, Copersino ML, Heishman SJ, et al. Cannabis withdrawal symptoms in non-treatment-seeking adult cannabis smokers. Drug Alcohol Depend. 2010;111:120–127 [PMC free article] [PubMed]

84.Zale EL, Maisto SA, Ditre JW. Interrelations between pain and alcohol: an integrative review. Clin Psychol Rev. 2015;37:57–71[PMC free article] [PubMed]

85.Wade JB, Dougherty LM, Archer CR, et al. Assessing the stages of pain processing: a multivariate analytical approach. Pain.1996;68:157–167 [PubMed]

86.Baker TB, Piper ME, McCarthy DE, et al. Addiction motivation reformulated: an affective processing model of negative reinforcement. Psychol Rev. 2004;111:33–51 [PubMed]

87.Turk DC, Melzack R. The measurement of pain and the assessment of people experiencing pain. In Turk DC, editor; , Melzack R, editor. , eds. Handbook of pain assessment, 3rd ed. The Guilford Press: New York, 2011, pp. 3–18

88.Sewell RA, Poling J, Sofuoglu M. The effect of cannabis compared with alcohol on driving. Am J Addict. 2009;18:185–193 [PMC free article] [PubMed]

89.Workman EA, Hubbard JR, Felker BL. Comorbid psychiatric disorders and predictors of pain management program success in patients with chronic pain. Prim Care Companion J Clin Psychiatry.2002;4:137–140 [PMC free article] [PubMed]

90.Bachhuber MA, Saloner B, Cunningham CO, et al. Medical cannabis laws and opioid analgesic overdose mortality in the United States,1999–2010. JAMA Intern Med. 2014;174:1668–1673 [PMC free article] [PubMed]

91.Bradford AC, Bradford DW. Medical marijuana laws reduce prescription medication use in Medicare part D. Health Affairs.2016;35:1230–1236 [PubMed]