Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με την κάνναβη

(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: PharmacyTimes, “Drug Interactions with Marijuana”,
DECEMBER 09, 2014, John R. Horn, PharmD, FCCP, and Philip D. Hansten, PharmD,
σημείωση από την μτφ. Στο άρθρο χρησιμοποιείται η λέξη “marijuana” (μαριχουάνα), εμείς θεωρούμε ότι το σωστό είναι το “cannabis” (κάνναβη) και αυτή τη λέξη χρησιμοποιούμε)

Η κάνναβη έχει εγκριθεί για ψυχαγωγική χρήση σε αρκετές πολιτείες και για ιατρική χρήση σε πολλές περισσότερες. Φυσικά, η μη εγκεκριμένη χρήση της κάνναβης είναι αρκετά συνηθισμένη. Εκτός από την ψυχαγωγική χρήση, η κάνναβη έχει χρησιμοποιηθεί (1) για τον έλεγχο της ναυτίας και του εμέτου που προκαλείται από χημειοθεραπεία και (2) ως αναλγητικό, αντισπασμωδικό, διεγερτικό της όρεξης, καταπραϋντικό, αντιεπιληπτικό και ευφορικό. Οι παρενέργειες που σχετίζονται με την τετραϋδροκανναβινόλη (THC) περιλαμβάνουν καταστολή, ευφορία, ζάλη, αταξία, ταχυκαρδία, υπόταση, ξηροστομία, άγχος και παράνοια. Η THC είναι το κύριο ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης, αλλά το φυτό περιέχει περισσότερα από 50+ κανναβινοειδή.

Εκτός από την THC, η κανναβιδιόλη (CBD) βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στη κάνναβη. Η CBD δεν παράγει καμία ψυχοδραστική απόκριση και φαίνεται να αποκλείει ορισμένες από τις επιδράσεις της THC δρώντας ως ανταγωνιστής στους υποδοχείς κανναβινοειδών. Η κανναβινόλη (cannabinol, CBN) είναι ασθενώς ψυχοδραστική και φαίνεται να σχηματίζεται κυρίως από τον μεταβολισμό της THC. Ένας άλλος μεταβολίτης της THC θεωρείται ότι συμβάλλει στην ταχυκαρδία και την ερεθιστική δράση της κάνναβης.[1],[2]

Οι κοινές φυσικές πηγές THC είναι η Cannabis sativa και η Cannabis indica. Αυτές διαφέρουν στο ότι η C sativa είναι γνωστό ότι παράγει περισσότερο ευφορικό και ζωντανό συναίσθημα από την C indica, η οποία τείνει να παράγει ένα πιο χαλαρό συναίσθημα. Αυτή η διαφορά απόκρισης μπορεί να οφείλεται στους λόγους αναλογίας THC:CBD στα δυο φυτά. Η C sativa συνήθως έχει υψηλότερη συγκέντρωση THC, ενώ η CBD κυριαρχεί στην C indica.

Εμπορικά παρασκευάσματα από του στόματος (συνθετικής) THC είναι διαθέσιμα ως dronabinol (Marinol) και nabilone (Cesamet). Και τα δύο αυτά παρασκευάσματα περιέχουν μόνο THC χωρίς CBD. Έτσι, το φαρμακολογικό αποτέλεσμα αυτών των προϊόντων μπορεί να διαφέρει από εκείνο της φυσικής κάνναβης.

Δυστυχώς, λίγα δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που σχετίζονται με τη κάνναβη. Παρ’ όλα αυτά, μπορούμε να κάνουμε κάποιες προβλέψεις πιθανών αλληλεπιδράσεων με βάση τη γνωστή φαρμακολογία της κάνναβης.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Τετραϋδροκανναβινόλη
Η THC μεταβολίζεται από το ένζυμο CYP2C9 και από το ένζυμο CYP3A4.[3] Οι ασθενείς που είναι φτωχοί μεταβολιστές του CYP2C9 έχει αποδειχθεί ότι έχουν συγκεντρώσεις THC που είναι περίπου τριπλάσιες από εκείνες των εκτεταμένων μεταβολιστών του CYP2C9.[4] Δεν γνωρίζουμε μελέτες που εξετάζουν την επίδραση των CYP2C9 αναστολέων στην εξάλειψη της THC. Με βάση τις γενετικές μελέτες, οι αναστολείς CYP2C9 αναμένεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση THC στο πλάσμα. Οι αναστολείς CYP2C9 που αναμένεται να αναστέλλουν την εξάλειψη της THC περιλαμβάνουν τις αμιοδαρόνη, σιμετιδίνη, κορτιμοξαζόλη, μετρονιδαζόλη, φλουοξετίνη, φλουβοξαμίνη, φλουκοναζόλη και βορικοναζόλη.

Η κετοκοναζόλη, ένας αναστολέας του CYP3A4, έχει αναφερθεί ότι αυξάνει την μέγιστη συγκέντρωση και την περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης της THC κατά 1,2 και 1,8 φορές, αντίστοιχα, με μεγαλύτερες αυξήσεις στη συγκέντρωση των μεταβολιτών της THC.[5] Άλλοι αναστολείς του CYP3A4, η κλαριθρομυκίνη, η ερυθρομυκίνη, η κυκλοσπορίνη, η βεραπαμίλη, η ιτρακοναζόλη, η βορικοναζόλη και η μποσερεβίρη, αναμένεται να προκαλέσουν παρόμοιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις THC. Αντίθετα, η ριφαμπίνη, ένας επαγωγέας του CYP3A4, έχει αναφερθεί ότι μειώνει τα επίπεδα της THC κατά 20% έως 40%.

Κανναβιδιόλη
Η CBD είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4 και του CYP2C19.[6] Παρόμοια με την THC, η κετοκοναζόλη σημείωσε αύξηση της συγκέντρωσης πλάσματος της CBD περίπου 2 φορές, ενώ η ριφαμπίνη μείωσε τα επίπεδα της CBD κατά 50% έως 60%. Άλλοι αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 αναμένεται να έχουν παρόμοια επίδραση στις συγκεντρώσεις της CBD στο πλάσμα εάν συγχορηγούνται. Η ομεπραζόλη, ένας μέτριος αναστολέας του CYP2C19, δεν αλλοίωσε τη συγκέντρωση πλάσματος της CBD σε μία μελέτη.[5]

Επιδράσεις της κάνναβης σε άλλα φάρμακα
Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η THC και η CDB έχουν περιορισμένη ικανότητα να αναστέλλουν τη δραστηριότητα των ενζύμων του CYP450. Μια αναφορά υπόθεσης σημείωσε αυξημένη ανταπόκριση στη βαρφαρίνη σε έναν ασθενή που κάπνιζε 4 έως 5 τσιγάρα κάνναβης ανά εβδομάδα.[7] Η καπνιζόμενη κάνναβη, αλλά όχι η από του στόματος χορήγηση, έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει το μεταβολισμό της θεοφυλλίνης και της χλωροπρομαζίνης, με περίπου 50% μείωση συγκέντρωσής τους στο πλάσμα.[8] Αυτό πιστεύεται ότι οφείλεται στην επαγωγή του CYP1A2 με το κάπνισμα πάνω από 2 τσιγάρων κάνναβης την εβδομάδα.

Επιπλέον, θα πρέπει να αναμένονται φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ κάνναβης και φαρμάκων με συμπαθομιμητική δράση (ταχυκαρδία, υπέρταση), καταστολείς του κεντρικού νευρικού συστήματος (υπνηλία, αταξία) και φάρμακα με αντιχολινεργικά αποτελέσματα (ταχυκαρδία, υπνηλία). Σε εκκρεμούσες συμπληρωματικές μελέτες, οι ασθενείς που λαμβάνουν THC πρέπει να συμβουλεύονται για να αποφεύγουν φάρμακα που μεταβάλλουν τη δραστηριότητα των CYP3A4 και CYP2C9. Το κάπνισμα περισσότερο από δύο τσιγάρων εβδομαδιαίως είναι πιθανό να οδηγήσει σε επαγωγή της δραστηριότητας του CYP1A2.

Οι Dr. Horn και Dr. Hansten είναι και οι δύο καθηγητές της φαρμακευτικής στο Πανεπιστήμιο της Ουάσινγκτον. Για μια ηλεκτρονική έκδοση αυτού του άρθρου, συμπεριλαμβανομένων των αναφορών, αν υπάρχουν, δες στην διεύθυνση http://www.hanstenandhorn.com/

Βιβλιογραφικές αναφορές

1. Ahrens J, Demir R, Leuwer M, et al. The nonpsychotropic cannabinoid cannabidiol modulates and directly activates alpha-1 and alpha-1-beta glycine receptor function. Pharmacology. 2009;83:217-222.
2. Fusar-Poli P, Bhattacharyya S, Allen P, et al. Distinct effects of delta 9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on neural activation during emotional processing. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:95-105.
3. Watanabe K, Yamaori S, Funahashi T, et al. Cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of tetrahydrocannabinols and cannabinol by human hepatic microsomes. Life Sci. 2007;80:1415-1419.
4. Sachse-Seeboth C, Pfeil J, Sehrt D, et al. Interindividual variation in the pharmacokinetics of delta9-tetrahydrocannabinol as related to genetic polymorphisms in CYP2C9. Clin Pharmacol Ther. 2009;85:273-276.
5. Stout SM, Cimino NM. Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review. Drug Metab Rev. 2014;46:86-95.
6. Jiang R, Yamaori S, Takeda S, et al. Identification of cytochrome P4540 enzymes responsible for metabolism of cannabidiol by human liver microsomes. Life Sci. 2011;89:165-170.
7. Yamreudeewong W, Wong HK, Brausch LM, et al. Probable interaction between warfarin and marijuana smoking. Ann Pharmacother. 2009;43:1347-1353.
8. Jusko WJ, Gardner MJ, Mangione A, et al. Factors affecting theophylline clearances: age, tobacco, marijuana, cirrhosis, congestive heart failure, obesity, oral contraceptives, benzodiazepines, barbiturates, and ethanol. J Pharm Sci. 1979;68:1358-1366

Αλληλεπιδράσεις CBD και φαρμάκων: Ο ρόλος του κυτοχρώματος P450

(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: PROJECT CBD, “CBD-Drug Interactions: Role of Cytochrome P450”, By Adrian Devitt-Lee, September 08, 2015)

Σε επαρκείς δόσεις, η CBD θα απενεργοποιήσει προσωρινά τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (cytochrome P450, CYP450), τροποποιώντας έτσι τον τρόπο με τον οποίο μεταβολίζουμε ένα ευρύ φάσμα ενώσεων.

Με την κανναβιδιόλη (CBD) έτοιμη να γίνει ευρέως διαθέσιμη σε φαρμακευτικά, διατροφικά και φυτικά σκευάσματα, οι ιατροί επιστήμονες εξετάζουν προσεκτικότερα τις αλληλεπιδράσεις της CBD και των φαρμάκων.

Η κανναβιδιόλη είναι μια ασφαλής, μη τοξική και μη εθιστική ένωση της κάνναβης με σημαντικά θεραπευτικά χαρακτηριστικά, αλλά οι αλληλεπιδράσεις της CBD με τα φάρμακα μπορεί να είναι προβληματικές σε ορισμένες περιπτώσεις.

Η CBD και τα άλλα φυτικά κανναβινοειδή μπορούν δυνητικά να αλληλεπιδράσουν με πολλά φαρμακευτικά προϊόντα αναστέλλοντας τη δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450, μιας οικογένειας ηπατικών ενζύμων. Αυτή η βασική ομάδα ενζύμων μεταβολίζει τα περισσότερα από τα φάρμακα που καταναλώνουμε, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από το 60% των φαρμάκων που κυκλοφορούν στο εμπόριο.

Σε επαρκείς δόσεις, η CBD θα απενεργοποιήσει προσωρινά τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, τροποποιώντας έτσι το πώς μεταβολίζουμε ένα ευρύ φάσμα ενώσεων, συμπεριλαμβανομένης της τετραϋδροκανναβινόλης (THC), που προκαλεί το ευφορικό αίσθημα για το οποίο η κάνναβη είναι διάσημη.

Μεταβολισμός της THC
Όταν η THC ή οποιαδήποτε άλλη ξένη ένωση εισέρχεται στο σώμα, μεταβολίζεται. Αυτή η διαδικασία είναι γενικά πολύ περίπλοκη. Μεταβολίζοντας κάτι σωστά μπορεί να περιλαμβάνει πολλαπλές μοριακές οδούς και διάφορα ένζυμα που επιτρέπουν στο σώμα να απαλλαγεί από την ένωση (συχνά γίνεται προσθέτοντας κάτι στην αρχική ένωση). Ο μεταβολισμός μπορεί να συνεπάγεται τη διάσπαση μιας ένωσης σε ένα πιο βασικό μόριο που χρησιμοποιεί το σώμα στη συνέχεια.

Τα προϊόντα του μεταβολισμού ενός φαρμάκου ονομάζονται μεταβολίτες του. Αυτοί οι μεταβολίτες μπορεί να έχουν πολύ διαφορετικές ιδιότητες από το αρχικό φάρμακο. Η αιθανόλη (το πόσιμο αλκοόλ), για παράδειγμα, οφείλει μερικά από τα αποτελέσματά της, συμπεριλαμβανομένου ενός μεγάλου μέρους του hangover (της κατάστασης της επόμενης μέρας), στον μεταβολισμό της σε δύο φάσεις. Η συσσώρευση ακεταλδεΰδης στο ήπαρ -ενώ η αιθανόλη μετατρέπεται πρώτα σε ακεταλδεΰδη και έπειτα σε οξικό οξύ- είναι ένας βασικός λόγος για την ηπατική τοξικότητα της αιθανόλης και για την ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από την υπερβολική κατανάλωση.

Οι μεταβολίτες της THC συμβάλλουν σημαντικά στις επιπτώσεις της κατανάλωσης κάνναβης. Η ένδεκα-υδροξυ-THC (eleven-hydroxy-THC, 11-OH-THC), για παράδειγμα, είναι ένας μεταβολίτης THC που ενεργοποιεί τον υποδοχέα κανναβινοειδών CB1 στον εγκέφαλο και επάγει ένα υψηλότερο δυναμικό από την ίδια την THC. Αυτό σημαίνει ότι ο μεταβολισμός του σώματος της THC μπορεί να την καταστήσει πιο ισχυρή.

Τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 συμβάλλουν στον μεταβολισμό των φαρμάκων με οξείδωση αυτών, πράγμα που σημαίνει γενικά την ενσωμάτωση ενός ατόμου οξυγόνου στη μοριακή δομή του φαρμάκου. Η οξείδωση θα κάνει συνήθως μια ένωση πιο υδατοδιαλυτή και συνεπώς πιο εύκολη για τα νεφρά να την διηθήσουν. Και τα δύο βήματα στο μεταβολισμό της αιθανόλης, που αναφέρθηκε παραπάνω και η μετατροπή της THC σε 11-ΟΗ-THC περιλαμβάνουν οξείδωση (αν και η αιθανόλη δεν οξειδώνεται ειδικά από το κυτόχρωμα Ρ450).

Οι διαφορετικές οδοί χορήγησης κανναβινοειδών έχουν διαφορετικές επιδράσεις. Η εισπνεόμενη THC εισέρχεται στα τριχοειδή αγγεία στους πνεύμονες, διέρχεται στη γενική κυκλοφορία μέσω των πνευμονικών αρτηριών και γρήγορα διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ωστόσο, όταν λαμβάνεται από το στόμα, η THC απορροφάται στο λεπτό έντερο και μεταφέρεται στο ήπαρ, όπου μεταβολίζεται από υποκατηγορίες του κυτοχρώματος P450 (συντετμημένο CYP), συγκεκριμένα τα ένζυμα CYP2C και CYP3A.

Αυτά τα ηπατικά ένζυμα μεταβολίζουν επίσης την CBD, μετατρέποντάς την σε 7-OH-CBD και 6-OH-CBD. Αλλά έχουν γίνει σχετικά λίγες έρευνες για τις ιδιότητες αυτών των μεταβολιτών CBD.

Μεταβολισμός της CBD
Ο τρόπος αλληλεπίδρασης της CBD με το κυτόχρωμα P450 είναι καθοριστικός. Στην ουσία, απενεργοποιούνται μεταξύ τους. Η προκλινική έρευνα δείχνει ότι η CBD μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 ενώ λειτουργεί ως “ανταγωνιστικός αναστολέας” των ίδιων ηπατικών ενζύμων. Καταλαμβάνοντας την περιοχή της ενζυματικής δραστηριότητας, η CBD εκτοπίζει τους χημικούς ανταγωνιστές της και εμποδίζει το κυτόχρωμα P450 να μεταβολίζει άλλες ενώσεις.

Ο βαθμός στον οποίο η κανναβιδιόλη συμπεριφέρεται ως ανταγωνιστικός αναστολέας του κυτοχρώματος P450 εξαρτάται από το πόσο στενά δεσμεύεται η CBD στην ενεργό θέση του μεταβολικού ενζύμου πριν και μετά την οξείδωση. Αυτό μπορεί να αλλάξει σε μεγάλο βαθμό, ανάλογα με το πώς -και πόσο- χορηγείται η CBD, τις μοναδικές ιδιότητες του ατόμου που παίρνει αυτό το φάρμακο και εάν χρησιμοποιείται απομονωμένη CBD ή ένα σκεύασμα από ολόκληρο το φυτό.

Εάν η δοσολογία της κανναβιδιόλης είναι αρκετά χαμηλή, δεν θα έχει αξιοσημείωτη επίδραση στη δραστικότητα του CYP, αλλά η CBD μπορεί να ασκεί ακόμα και άλλες επιδράσεις. Δεν υπάρχει σαφώς καθορισμένη δόση αποκοπής, κάτω από την οποία η CBD δεν αλληλεπιδρά με άλλα φάρμακα. Μια έκθεση για το 2013 σχετικά με κλινική δοκιμή με τη χρήση του Saivex της GW Pharmaceutical, ενός ολόκληρου υπογλωσσικού ψεκασμού πλούσιου σε CBD, δεν διαπίστωσε αλληλεπιδράσεις με τα ένζυμα CYP όταν χορηγήθηκαν περίπου 40 mg CBD. Μια μετέπειτα κλινική δοκιμή, ωστόσο, διαπίστωσε ότι 25 mg από το στόμα χορηγούμενης CBD παρεμπόδισαν σημαντικά τον μεταβολισμό ενός αντιεπιληπτικού φαρμάκου.

Πώς επηρεάζουν οι μεταβολές που προκαλούνται από την CBD στη δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450 την μεταβολική κατανομή της THC; Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η προεπεξεργασία της CBD αυξάνει τα επίπεδα της THC στον εγκέφαλο. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η CBD, που λειτουργεί ως ανταγωνιστικός αναστολέας του κυτοχρώματος P450, επιβραδύνει τη μετατροπή της THC στον πιο ισχυρό μεταβολίτη της, την 11-OH-THC. Κατά συνέπεια, η THC παραμένει ενεργή για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, αλλά η κορυφή του εκτεταμένου buzz αμβλύνεται κάπως υπό την επίδραση της κανναβιδιόλης.

Άλλοι παράγοντες εμφανίζονται σε εξέχουσα θέση στην ικανότητα της CBD να μειώνει ή να εξουδετερώνει την ευφορικότητα της THC.

Γκρέιπφρουτ και Γκάντζα
(Γκάντζα, μια άλλη ονομασία για το φυτό της κάνναβης, αλλιώς και hemp)
Ο Lester Bornheim, φαρμακολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο, ήταν από τους πρώτους επιστήμονες που μελέτησαν τον μεταβολισμό της CBD. Το 1987, του χορηγήθηκε επιχορήγηση NIDA για να διερευνήσει τις επιδράσεις των φυτοκανναβινοειδών στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Η THC και η κανναβινόλη (CBN) αναστέλλουν επίσης τη δραστηριότητα CYP, αλλά η CBD, από όλα τα φυτικά κανναβινοειδή που μελετώνται, είναι ο ισχυρότερος αδρανοποιητής του κυτοχρώματος P450.

“Είναι ένα πολύ ασυνήθιστο ένζυμο. Σχεδόν όλα τα άλλα ένζυμα έχουν σχεδιαστεί για να ταιριάζουν σε ένα μόνο υπόστρωμα και να διεξάγουν μία και μόνη χημική διαδικασία με αποτέλεσμα ένα μόνο προϊόν”, σημειώνει ο Bornheim, ενώ πολλά φάρμακα είναι υποστρώματα για το κυτόχρωμα P450, αυτό φαίνεται να λειτουργεί ως γενικός μηχανισμός διάσπασης για ευρύ φάσμα εξωγενών και ενδογενών ουσιών.

Το 1999, ο Bornheim απευθύνθηκε στην ετήσια συνάντηση της Διεθνούς Εταιρείας Έρευνας Κανναβινοειδών (International Cannabinoid Research Society, ICRS) και επέστησε την προσοχή στην πιθανότητα η CBD να παρεμβαίνει στον μεταβολισμό πολλών φαρμάκων. Ένα χρόνο νωρίτερα, μια ομάδα Καναδών επιστημόνων προσδιόρισε ορισμένες ενώσεις στο γκρέιπφρουτ που αναστέλλουν την έκφραση κάποιων ενζύμων του κυτοχρώματος P450 – γι’ αυτό οι γιατροί συχνά προειδοποιούν τους ασθενείς να μην τρώνε γκρέιπφρουτ πριν πάρουν τα φάρμακά τους. Η CBD, αποδεικνύεται, είναι ένας ισχυρότερος αναστολέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 από το σύμπλεγμα Bergapten (5-methoxypsoralen) του γκρέιπφρουτ (το ισχυρότερο από πολλά συστατικά του γκρέιπφρουτ που αναστέλλουν τα CYP).

Τι σημαίνει αυτό πρακτικά για έναν ασθενή στην ιατρική χρήση κάνναβης σε μια θεραπευτική αγωγή που είναι πλούσια σε CBD και παίρνει για παράδειγμα συνταγογραφούμενη ουσία αραίωσης αίματος όπως η βαρφαρίνη; Η CBD μειώνει την ενζυματική αποικοδόμηση της βαρφαρίνης, αυξάνοντας έτσι τη διάρκεια της δράσης και του αποτελέσματος. Ένα άτομο που παίρνει ένα προϊόν πλούσιο σε CBD θα πρέπει να δίνει ιδιαίτερη προσοχή στις αλλαγές στα επίπεδα της βαρφαρίνης στο αίμα και να προσαρμόζει ανάλογα τη δοσολογία σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού του.

Καρκίνος και επιληψία
Στη θεραπεία του καρκίνου, η ακριβής δοσολογία της χημειοθεραπείας είναι εξαιρετικά σημαντική. Οι γιατροί προσπαθούν συχνά να βρουν τη μέγιστη δόση που δεν θα είναι καταστροφικά τοξική. Πολλοί χημειοθεραπευτικοί παράγοντες οξειδώνονται από τα CYPs πριν από την απενεργοποίηση ή την απέκκριση τους. Αυτό σημαίνει ότι για τους ασθενείς που χρησιμοποιούν CBD, η ίδια δόση χημειοθεραπείας μπορεί να παράγει υψηλότερες συγκεντρώσεις στο αίμα. Εάν η CBD αναστέλλει το μεταβολισμό της χημειοθεραπείας με τη μεσολάβηση του κυτοχρώματος και δεν γίνονται προσαρμογές της δοσολογίας, ο χημειοθεραπευτικός παράγοντας θα μπορούσε να συσσωρευτεί μέσα στο σώμα σε πολύ τοξικά επίπεδα.

Σε γενικές γραμμές, ωστόσο, υπήρξαν λίγες αναφερόμενες ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις κανναβινοειδών και φαρμάκων μεταξύ των πολλών καρκινοπαθών που χρησιμοποιούν κάνναβη για να αντιμετωπίσουν τις παρεκκλίνουσες παρενέργειες της χημειοθεραπείας. Είναι πιθανό ότι ολόκληρη η φυτική κάνναβη, με τις πλούσιες αντισταθμιστικές της συνέργειες, αλληλεπιδρά διαφορετικά από την απομονωμένη CBD που χορηγείται στα περισσότερα ερευνητικά περιβάλλοντα. Επίσης, τα κυτταροπροστατευτικά αποτελέσματα των κανναβινοειδών μπορούν να μετριάσουν κάποια από τη χημειοθεραπευτική τοξικότητα.

Μερικοί επιληπτικοί ασθενείς έχουν αντιμετωπίσει προβλήματα με το πώς αλληλεπιδρά η CBD με το φάρμακο κατά των επιληπτικών κρίσεων. Μια μικρή κλινική μελέτη στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης, όπου συμμετείχαν παιδιά με ανθεκτική επιληψία, διαπίστωσε ότι η CBD αύξησε τα επίπεδα πλάσματος και αύξησε τις μακροπρόθεσμες συγκεντρώσεις clobazam (κλοβαζάμη) στο αίμα, ένα αντισπασμωδικό και norclobazam, έναν ενεργό μεταβολίτη αυτού του φαρμάκου. Η πλειονότητα αυτών των παιδιών χρειάστηκε να μειώσει τη δόση clobazam λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεδομένου ότι τόσο το clobazam όσο και η CBD μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, δεν προκαλεί έκπληξη η αλληλεπίδραση φαρμάκου με φάρμακο. Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι “η CBD είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία της ανθεκτικής επιληψίας σε ασθενείς που λαμβάνουν [clobazam]”. Ωστόσο, η έκθεση τόνισε επίσης τη σημασία της παρακολούθησης των επιπέδων της clobazam και της norclobazam στο αίμα σε ασθενείς που χρησιμοποιούν CBD και clobazam.

Ο Dr. Bonni Goldstein έχει παρατηρήσει περιπτώσεις στις οποίες οι μικρές δόσεις συμπυκνωμάτων υψηλής περιεκτικότητας CBD / χαμηλής περιεκτικότητας THC ελαίου κάνναβης, έμοιαζαν να επιδεινώνουν τις διαταραχές των κρίσεων παρά να τις καταστέλλουν. Πώς θα μπορούσε να συμβεί αυτό, λαμβάνοντας υπόψη τις γνωστές αντιεπιληπτικές ιδιότητες της CBD;

Μια ανασκόπηση του 1992 από τον Lester Bornheim και τους συναδέλφους του έδειξε ότι η CBD αναστέλλει ορισμένα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 σε μικρότερες δόσεις από ότι απαιτείται για την άσκηση αντιεπιληπτικού αποτελέσματος από την CBD. Αυτό σημαίνει ότι μια ορισμένη δόση CBD θα μπορούσε να μεταβάλει την επεξεργασία ενός αντιεπιληπτικού φαρμάκου που έλαβε ο ασθενής, αλλά αυτή η ποσότητα της CBD ίσως να μην είναι αρκετή για να προσφέρει η ίδια την αντι-επιληπτική ανακούφιση. Η συμβουλή που προσφέρουν μερικοί γιατροί σε αυτή την κατάσταση μπορεί να φανεί αντιφατική: Αύξηση της δόσης της CBD – ίσως ακόμη και να προστεθεί λίγο περισσότερη THC (ή THCA, η ωμή, μη θερμανθείσα, μη ψυχοδραστική εκδοχή της THC) – και αυτό μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό για τον έλεγχο των κρίσεων.

Τα αινιγματικά ένζυμα
Αλλά γιατί η αποτροπή της καταστροφής ενός αντιεπιληπτικού φαρμάκου θα μειώσει την επίδρασή του; Υπάρχουν διάφορες πιθανές απαντήσεις, ανάλογα με το συγκεκριμένο φάρμακο. Το δραστικό συστατικό του φαρμάκου (η χημική ουσία που ασκεί αντιεπιληπτική δράση) μπορεί να είναι προϊόν διάσπασης του πραγματικού φαρμάκου που λαμβάνεται. Έτσι, με την επιβράδυνση του μεταβολισμού του αρχικού φαρμάκου, η CBD θα καθιστούσε αυτό το φάρμακο λιγότερο ενεργό.

Άλλες εξηγήσεις είναι πιθανές. Για παράδειγμα, εάν η δραστηριότητα ορισμένων CYPs επιβραδυνθεί, το φάρμακο μπορεί να διασπαστεί από μια άλλη μεταβολική οδό, τα προϊόντα της οποίας θα μπορούσαν στη συνέχεια να παρεμβαίνουν στη δραστηριότητα του φαρμάκου. Ή ίσως η αναστολή των CYPs δεν είναι ο κυρίαρχος τρόπος με τον οποίο η CBD αλληλεπιδρά με ορισμένα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Για να περιπλέξει ακόμη περισσότερο το ζήτημα, μια παρουσίαση από τον Dr. Kazuhito Watanabe στη συνάντηση της Διεθνούς Εταιρείας Έρευνας Κανναβινοειδών του 2015 στη Nova Scotia αποκάλυψε προκαταρκτικά στοιχεία ότι η κανναβιδιόλη μπορεί να “επάγει” -να ενισχύσει τη δραστηριότητα- ορισμένων ενζύμων του κυτοχρώματος P450. (Η επαγωγή μιας πρωτεΐνης συνεπάγεται αύξηση της μεταγραφής του αντίστοιχου mRNA, γεγονός που οδηγεί σε μεγαλύτερη σύνθεση της πρωτεΐνης). Αυτό υποδηλώνει ότι η CBD μπορεί είτε να αυξήσει είτε να μειώσει την διάσπαση άλλων φαρμάκων. Και πάλι, εξαρτάται από το εν λόγω φάρμακο και τις δοσολογίες που χρησιμοποιούνται.

Οποιοδήποτε φαρμακευτικό, διατροφικό ή φυτικό σχέδιο για την εκμετάλλευση του θεραπευτικού δυναμικού της CBD πρέπει να υπολογίζει ότι η κανναβιδιόλη μπορεί να αδρανοποιήσει και να ενισχύσει διάφορα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ – και αυτό μπορεί να επηρεάσει ένα ευρύ φάσμα φαρμάκων. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων είναι ιδιαίτερα σημαντικές για να τις λάβουμε υπόψη όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα που είναι σωτήρια-για-την-ζωή ή σωτήρια-για-την-αίσθηση, φάρμακα με στενά θεραπευτικά πλαίσια ή φάρμακα με μείζονες ανεπιθύμητες παρενέργειες. Συγκεκριμένα, όσοι χρησιμοποιούν υψηλές δόσεις συμπυκνωμάτων και απομονώσεων της CBD πρέπει να το λάβουν υπόψη κατά την ανάμειξη των θεραπειών.

Ο Adrian Devitt-Lee είναι senior στο Πανεπιστήμιο Tufts, μελετά τα μαθηματικά και τη χημεία.
Μάθε περισσότερα:
“AED Potential Interactions with CBD” (Τα AED [AntiEpileptic Drugs] και οι πιθανές αλληλεπιδράσεις με την CBD)

Πηγές

* Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD. Grapefruit juice-drug interactions. 1998. Br J Clin Pharmacol. 2004.
* Bland TM, Haining RL, Tracy TS, Callery PS. CYP2C-catalyzed delta9-tetrahydrocannabinol metabolism: kinetics, pharmacogenetics and interaction with phenytoin. Biochem Pharmacol. 2005.
* Bornheim LM, Everhart ET, Li J, Correia MA. Characterization of cannabidiol-mediated cytochrome P450 inactivation. Biochem Pharmacol. 1993.
* Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. 2015.
* Jiang R, Yamaori S, Takeda S, Yamamoto I, Watanabe K. Identification of cytochrome P450 enzymes responsible for metabolism of cannabidiol by human liver microsomes. Life Sci. 2011.
* Klein C, Karanges E, Spiro A, Wong A, Spencer J, Huynh T, et al. Cannabidiol potentiates Delta(9)-tetrahydrocannabinol (THC) behavioural effects and alters THC pharmacokinetics during acute and chronic treatment in adolescent rats. Psychopharmacology. 2011.
* Stott C, White L, Wright S, Wibraham D, Guy G. A phase I, open-label, randomized, crossover study in three parallel groups to evaluate the effect of Rifampicin, Ketoconazole, and Omeprazole on the phamacokinetics of THC/CBD oromucosal spray in healthy volunteers. SpringerPlus. 2013.
* Watanabe K, Yamaori S, Funahashi T, Kimura T, Yamamoto I. Cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of tetrahydrocannabinols and cannabinol by human hepatic microsomes. Life Sci. 2007.
* Yamaori S, Ebisawa J, Okushima Y, Yamamoto I, Watanabe K. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol: role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety. Life Sci. 2011.
* Yamaori S, Kinugasa Y, Takeda S, Yamamoto I, Watanabe K. Cannabidiol induces expression of human cytochrome P450 1A1 that is possibly mediated through aryl hydrocarbon receptor signaling in HepG2 cells. Life Sci. 2015.
* Yamaori S, Kushihara M, Yamamoto I, Watanabe K. Characterization of major phytocannabinoids, cannabidiol and cannabinol, as isoform-selective and potent inhibitors of human CYP1 enzymes. Biochem Pharmacol. 2010.
* Yamaori S, Okamoto Y, Yamamoto I, Watanabe K. Cannabidiol, a major phytocannabinoid, as a potent atypical inhibitor for CYP2D6. Drug Metab Dispos. 2011.
* Yamaori S, Okushima Y, Masuda K, Kushihara M, Katsu T, Narimatsu S, et al. Structural requirements for potent direct inhibition of human cytochrome P450 1A1 by cannabidiol: role of pentylresorcinol moiety. Biol Pharm Bull. 2013.