(το πλήρες κείμενο από δύο ανασκοπήσεις μελετών σε ζώα και ανθρώπους, το 2011 και το 2017)

Bergamaschi MM, Queiroz RH, Zuardi AW, Crippa JA
“Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent”
(Ασφάλεια και παρενέργειες της κανναβιδιόλης, ενός συστατικού του Cannabis sativa)
Curr Drug Saf. 2011 Sep 1;6(4):237-49.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22129319

Περίληψη
Η κανναβιδιόλη (CBD), ένα κύριο μη ψυχότροπο συστατικό της κάνναβης, έχει πολλαπλές φαρμακολογικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αγχολυτικών, αντιψυχωτικών, αντιεμετικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για την ασφάλεια και το προφίλ παρενέργειας σε ζώα και ανθρώπους. Αυτή η ανασκόπηση περιγράφει in vivo και in vitro αναφορές της χορήγησης CBD σε ένα ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων, βάσει αναφορών που ανακτήθηκαν από τα Web of Science, Scielo και Medline. Οι λέξεις-κλειδιά που αναζητήθηκαν ήταν “κανναβινοειδή”, “κανναβιδιόλη” και “παρενέργειες” (“cannabinoids”, “cannabidiol” και “side effects”). Αρκετές μελέτες υποδεικνύουν ότι η CBD είναι μη τοξική σε μη μετασχηματισμένα κύτταρα και δεν προκαλεί αλλαγές στην πρόσληψη τροφής, δεν προκαλεί καταληψία, δεν επηρεάζει τις φυσιολογικές παραμέτρους (καρδιακός ρυθμός, πίεση αίματος και θερμοκρασία σώματος), δεν επηρεάζει τη γαστρεντερική διέλευση και δεν μεταβάλλει ψυχοκινητικές ή ψυχολογικές λειτουργίες. Επίσης, η χρόνια χρήση και οι υψηλές δόσεις έως και 1.500 mg/ημέρα της CBD, σύμφωνα με πληροφορίες, είναι καλά ανεκτές στους ανθρώπους. Αντίθετα, μερικές μελέτες ανέφεραν ότι αυτό το κανναβινοειδές μπορεί να προκαλέσει μερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του μεταβολισμού των ηπατικών φαρμάκων, των μεταβολών της in vitro κυτταρικής βιωσιμότητας, της μειωμένης ικανότητας γονιμοποίησης και των μειωμένων ενεργειών της ρ-γλυκοπρωτεΐνης και άλλων μεταφορέων φαρμάκων. Με βάση τις πρόσφατες εξελίξεις στην χορήγηση κανναβινοειδών σε ανθρώπους, η ελεγχόμενη CBD μπορεί να είναι ασφαλής σε ανθρώπους και ζώα. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τη διευκρίνιση αυτών των αναφερόμενων παρενεργειών in vitro και in vivo.

Λέξεις-κλειδιά: Κανναβιδιόλη, κανναβινοειδές, κάνναβη σατίβα, CBD (σι-μπι-ντι), μαριχουάνα, ασφάλεια, παρενέργειες, τοξικότητα (Cannabidiol, cannabinoid, cannabis sativa, CBD, marijuana, safety, side effects, toxicity).

* Η διεύθυνση αλληλογραφίας προς αυτόν τον συγγραφέα είναι στο τμήμα Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Hospital das Clínicas – Terceiro Andar, Av. Bandeirantes, 3900, Ribeirão Preto, ZIP Code: 14049-900, São Paulo, Brazil, τηλ.: +55 16 36022703, φάξ: +55 16 36020713, ηλ. ταχυδρομείο: jcrippa@fmrp.usp.br

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η κανναβιδιόλη (cannabidiol, CBD) αποτελεί συστατικό του φυτού Cannabis sativa και αποτελεί έως και το 40% των εκχυλισμάτων του φυτού[1]. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της CBD είναι πολύ μεταβλητές και εξαρτώνται από τις συνθήκες καλλιέργειας, τους διαφορετικούς φαινότυπους της παράνομης κάνναβης και του μέρους του φυτού που αναλύεται[2,3]. Τα στοιχεία δείχνουν ότι η ισχύς της CBD έχει μειωθεί τα τελευταία χρόνια, ενώ οι συγκεντρώσεις THC έχουν αυξηθεί, δεδομένου ότι η χρήση ποικιλιών όπως η sensimillia (“skunk”), που παρέχεται από παράνομους καλλιεργητές κάνναβης, σήμερα κυριαρχεί στην προμήθεια κάνναβης σε πολλές χώρες[3].
Η CBD προκαλεί αξιοσημείωτα διαφορετικά ψυχολογικά αποτελέσματα σε σύγκριση με την πλέον γνωστή ένωση της κάνναβης, την Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC)[4,5]. Παρά το γεγονός ότι παρουσιάζει χαμηλή συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 και CB2, η CBD μπορεί ακόμα να αλληλεπιδράσει με αυτούς τους υποδοχείς σε δόσεις ίσες ή χαμηλότερες από 1 μM. Επομένως, δεν υπάρχει καμία βεβαιότητα σχετικά με το αν ο ανταγωνισμός αυτός είναι μη ανταγωνιστικός. Η CBD μπορεί επίσης να δράσει ως αντίστροφος αγωνιστής του υποδοχέα CB1 σε συγκεντρώσεις κάτω από εκείνες που απαιτούνται για να συνδεθεί με την ορθοστερική περιοχή CB1. Επιπλέον, η CBD μπορεί να ανταγωνιστεί τα αποτελέσματα της THC μέσω μη CB1/CB2 υποδοχέων, όπως τον GPR55, ο οποίος ενεργοποιείται από την THC και εμποδίζεται από την CBD[6]. Ο χρόνος μεταξύ της πρόσληψης της CBD και της THC, καθώς και η αναλογία CBD/THC, φαίνεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των δύο κανναβινοειδών. Η CBD μπορεί να αυξήσει τη δραστικότητα της THC με φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση εάν η CBD χορηγηθεί πριν από την THC ή μπορεί να εμφανιστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση όταν τα δύο κανναβινοειδή λαμβάνονται μαζί, κυρίως σε μια υψηλή αναλογία CBD/THC[7].

Η CBD απομονώθηκε αρχικά από τους Adams et al. το 1940[8] και η δομή της αναγνωρίστηκε 23 χρόνια αργότερα[9]. Έκτοτε, ένας σημαντικός αριθμός δημοσιευμένων άρθρων ασχολήθηκε με τη χημεία, τη βιοχημεία, τη φαρμακολογία και τα κλινικά αποτελέσματα. Μέχρι το έτος 2000, τα κύρια ερευνητικά θέματα σχετικά με πιθανές θεραπευτικές επιδράσεις της CBD σχετίζονταν με τις αντιεπιληπτικές, κατασταλτικές, αγχολυτικές και αντιψυχωσικές της δραστηριότητες[10,11]. Η τελευταία δεκαετία έχει δείξει σημαντική αύξηση της επιστημονικής βιβλιογραφίας για την CBD, λόγω της αναγνώρισης των αντιφλεγμονωδών και νευροπροστατευτικών αποτελεσμάτων της. Αυτές οι μελέτες έχουν αυξήσει την πιθανότητα θεραπευτικών επιδράσεων της CBD για διάφορες καταστάσεις, όπως άνοια, εγκεφαλική ισχαιμία, διαβήτη, φλεγμονώδεις νόσοι, ναυτία και ψυχιατρικές διαταραχές[12].

Αυτό το ευρύ φάσμα θεραπευτικών αποτελεσμάτων μπορεί να εξηγηθεί από τους πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης της CBD. Παρά τη χαμηλή συγγένειά της με τους υποδοχείς CB1 και CB2, η CBD είναι ικανή να ανταγωνίζεται τους αγωνιστές υποδοχέων CB1/CB2 σε λογικά χαμηλές συγκεντρώσεις. Στους CB2 υποδοχείς, το CBD δρα ως αντίστροφος αγωνιστής. Άλλοι μηχανισμοί δράσης περιλαμβάνουν τον ανταγωνισμό του πρόσφατα ανακαλυφθέντος υποδοχέα GPR55. Ο αγωνισμός του παροδικού βανιλλοειδούς τύπου 1 του μεταβατικού υποδοχέα (TRPV1), ο αγωνισμός του παροδικού δυναμικού υποδοχέα βανιλλοειδούς τύπου 2 (TRPV2), ο αγωνισμός του 5-ΗΤ1Α, ο ανταγωνισμός του υποτιθέμενου μη φυσιολογικού-CBD υποδοχέα και η ρύθμιση ενδοκυτταρικών [Ca2+][13].

Η αναστολή της πρόσληψης αδενοσίνης οδηγεί σε αυξημένη σηματοδότηση της αδενοσίνης, η οποία μπορεί να εξηγήσει την ικανότητα της CBD να μειώνει τη φλεγμονή και να παρουσιάσει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα[14,15]. Ένας άλλος παρόμοιος μηχανισμός έχει επίσης αναφερθεί για την CBD, σύμφωνα με τον οποίο αυτό το κανναβινοειδές θα μπορούσε να μπλοκάρει την πρόσληψη ανανδαμιδίου και να αναστέλλει την ενζυματική υδρόλυση του[16].

Λίγες μελέτες έχουν ολοκληρωθεί σχετικά με την ασφάλεια και τις παρενέργειες της CBD μετά τη χορήγησή της in vivo και in vitro, αλλά αυτή η επισκόπηση θα συνοψίσει τα ευρήματα αυτά. Πρώτον, θα συζητηθεί η ασφάλεια της CBD σε ζώα και ανθρώπους. Δεύτερον, θα συζητηθούν οι παρενέργειες της πρόσληψης της CBD, καθώς και οι βιολογικές παράμετροι που επηρεάζονται από την αλληλεπίδραση της CBD με άλλες ουσίες. Τέλος, θα παρουσιαστεί κάποια τοξικολογική πτυχή που μελετήθηκε σε πιθήκους.

ΜΕΘΟΔΟΣ
Αυτή η ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας αναφορές που ανακτήθηκαν από τα Web of Science, Scielo και Medline[*]. Οι λέξεις-κλειδιά που αναζητήθηκαν ήταν “κανναβινοειδή”, “κανναβιδιόλη” και “παρενέργειες”. Δεν επιβλήθηκαν χρονικά όρια στα κριτήρια αναζήτησης.
[*] Web of Science https://en.wikipedia.org/wiki/Web_of_Science
SciELO https://en.wikipedia.org/wiki/SciELO
MEDLINE https://en.wikipedia.org/wiki/MEDLINE

Περιελάβαμε έγγραφα σε αγγλική, πορτογαλική και ισπανική γλώσσα που περιγράφουν έρευνα σε ανθρώπους ή ζώα χρησιμοποιώντας μόνο CBD. Οι κατάλογοι αναφοράς των επιλέξιμων εγγράφων ελέγχθηκαν για πρόσθετες σχετικές μελέτες. Έχουν αποκλειστεί μελέτες που περιγράφουν μεικτά κανναβινοειδή ή εκχυλίσματα CBD. Για την ανασκόπηση επιλέχθηκαν συνολικά 132 έγγραφα.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Ασφάλεια της CBD
Επίδραση στην κυτταρική ανάπτυξη και την εμβρυογένεση
Η CBD ασκεί αντι-πολλαπλασιαστικά και προ-αποπτωτικά αποτελέσματα σε κυτταρικές σειρές όγκων. Υπάρχουν αρκετοί μηχανισμοί με τους οποίους η CBD παρουσιάζει τα αποτελέσματά της, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής δραστικών ειδών οξυγόνου (reactive oxygen species, ROS) και ταυτόχρονης ενεργοποίησης της κασπάσης-8 εκκίνησης και της κασπάσης-9 (caspase-8)[17], της αναστολής της οδού προ-καρκινογόνο-γένεσης λιποξυγενάσης (lipoxygenase)[18] και της επαγωγής απόπτωσης, της αναστολής όγκου[16].

Για να διερευνηθεί η εκλεκτικότητα των επιδράσεων της CBD σε καρκινικά και μη καρκινικά κύτταρα, διάφορες συγκεντρώσεις CBD (1-25μΜ) δοκιμάστηκαν in vitro σε διαφορετικές σταθεροποιημένες μη όγκου κυτταρικές σειρές, όπως ανθρώπινα κερατινοκύτταρα, προαδιποκύτταρα αρουραίου και μονοκυτταροαγγεία ποντικού. Η CBD δεν επηρεάζει τη ζωτικότητα των μη όγκου κυτταρικών γραμμών, αντίθετα με ότι συμβαίνει με τα κύτταρα καρκινώματος του μαστού ανθρώπου, τα κύτταρα καρκινώματος ανθρώπινου προστάτη, τα ανθρώπινα κύτταρα ορθοκολικού καρκινώματος, τα κύτταρα ανθρώπινου γαστρικού αδενοκαρκινώματος, τα κύτταρα γλοιώματος αρουραίου, τα κύτταρα θυρεοειδούς αρουραίου μετασχηματισμένα με το ογκογόνο νΚ-ras και κύτταρα βασεόφιλης λευχαιμίας αρουραίου[16]. Τα γλοιακά κύτταρα ελέγχθηκαν επίσης έναντι τοξικότητας CBD και η βιωσιμότητά τους δεν επηρεάστηκε από τη θεραπεία με CBD μέχρι 50μΜ. Η ασφάλεια της CBD σε μη μετασχηματισμένα κύτταρα μπορεί να εξηγηθεί από την έλλειψη βλάβης από ROS στα γλοιακά κύτταρα[17].

Η ανάλυση των επιπτώσεων της CBD στην ανάπτυξη εμβρύων είναι επίσης σημαντική, διότι εγείρει το ερώτημα εάν οι μελλοντικές μητέρες μπορούν να πάρουν την CBD και, συνεπώς, αν επηρεάζει την ανάπτυξη του εμβρύου. Τα αποτελέσματα in vitro αποκάλυψαν ότι η CBD δεν μεταβάλλει σημαντικά την εμβρυϊκή ανάπτυξη σε συγκεντρώσεις 6,4, 32 και 160nΜ[19].

Επίδραση στην πρόσληψη τροφής
Μια κοινή επίδραση της THC είναι η αυξημένη πρόσληψη τροφής[20,21,22], η οποία προκαλείται από τον CB1 και προκαλείται από διέγερση απελευθέρωσης ντοπαμίνης στον πυρήνα accumbens[6].

Η CBD έχει χαμηλή συγγένεια για τον υποδοχέα CB1 και συγκεντρώσεις 3 έως 100 mg/kg βάρους σώματος (bw) που χορηγούνται ενδοπεριτοναϊκά (i.p.) δεν είχαν σημαντικές επιδράσεις στην πρόσληψη τροφής σε ποντίκια [23,25] ή αρουραίους. Ωστόσο, η CBD (20 mg/kg bw i.p.) μείωσε την υπερφαγία που επάγεται από τους αγωνιστές υποδοχέων CB1 και 5-HT1A σε αρουραίους[26].

Αντίθετα, η χρόνια χρήση της CBD για έως και 14 ημέρες μείωσε το κέρδος σωματικού βάρους σε αρουραίους σε δόσεις των 2,5 και 5 mg/kg βάρους. Αυτό το αποτέλεσμα παρεμποδίστηκε με συν-χορήγηση ενός ανταγωνιστή υποδοχέα CB2[27].

Καταληπτικά εφέ και αλλαγές στην κίνηση
Τα τυπικά αντιψυχωτικά φάρμακα επιδεικνύουν καταληψία ως παρενέργεια, η οποία προκαλείται από τον αποκλεισμό υποδοχέων ντοπαμίνης στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα. Αυτά τα φάρμακα μπορεί να εξουδετερώνουν τις στερεοτυπικές δράσεις των ντοπαμινεργικών παραγόντων σε τρωκτικά, συμπεριλαμβανομένης της d-αμφεταμίνης, και της υπερκινητικότητας που προκαλείται από ντοπαμινεργικούς παράγοντες ή τον ανταγωνισμό του υποτύπου υποδοχέα γλουταμικού υποδοχέα Ν-μεθυλο-d-ασπαρτικό (N-methyl-d- aspartate, NMDA). Επιπλέον, αυτοί οι ντοπαμινεργικοί παράγοντες προκαλούν μειωμένη κοινωνική αλληλεπίδραση και διάσπαση του αντανακλαστικού προ-παλμού αναστολής. Ο ανταγωνισμός αυτών των επιδράσεων είναι προγνωστικός για ενώσεις με αντιψυχωτική δραστικότητα[28].

Αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει τις αντιψυχωτικές ιδιότητες της CBD σε ζωικά μοντέλα. Αυτό το κανναβινοειδές δεν έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί καταληψία, ακόμη και σε δόσεις τόσο υψηλές όσο 480 mg/kg bw [12,29,32].

Εξετάστηκαν αλλαγές στην κίνηση σε μελέτες πιθανών αγχολυτικών και αντικαταθλιπτικών επιδράσεων της CBD. Τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα ενεργοποιούν τους υποδοχείς 5-HT1A[33] και η CBD μπορεί επίσης να εμφανίζει ιδιότητες αγωνιστή στους υποδοχείς 5-HT1A[34]. Η CBD εμφανίζει αγχολυτικά και αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα με ανεστραμμένο προφίλ σχήματος U, αλλά δεν προκαλεί μεταβολές κίνησης[23,28,35,36].

Επιδράσεις στις φυσιολογικές παραμέτρους στα ζώα
Αρκετές μελέτες που χορήγησαν την CBD με διαφορετικές οδούς απέδειξαν ότι είναι ασφαλής, όσον αφορά τις επιδράσεις στις φυσιολογικές παραμέτρους.

Η CBD δεν επηρεάζει την αρτηριακή πίεση, τον καρδιακό ρυθμό, τη θερμοκρασία του σώματος, τα επίπεδα γλυκόζης, το pH, το Pco2, το Po2, τον αιματοκρίτη, το K+ ή το Na+, τη γαστρεντερική διαμετακόμιση ή την ορθική θερμοκρασία σε μια ευρεία περιοχή δόσεων (3-30 mg/kg bw i.p.) σε τρωκτικά [24,37,42]. Τα αποτελέσματα ήταν τα ίδια, ακόμη και μετά από 14 ημέρες θεραπείας[43]. Μια in vitro μελέτη έδειξε ότι το κανναβινοειδές απέτυχε να προκαλέσει συστολή στο λεπτό έντερο ποντικού σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 0,01 μmol/L έως 10,0 μmol/L[37]. Επιπλέον, η CBD δεν έχει επιδείξει σημαντικές επιδράσεις στη φυσιολογική δραστηριότητα του ανοικτού πεδίου (αφόδευση και ούρηση) ούτε στη συμπεριφορά της φωνητικής συμπεριφοράς[39]. Οι ποντικοί που υποβλήθηκαν σε αγωγή με 60 mg/kg bw CBD i.p. τρεις φορές την εβδομάδα για 12 εβδομάδες δεν εμφάνισαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αταξία, κύφωση, γενικευμένο τρόμο, ταλαντευόμενο βάδισμα ή δυσκαμψία ουράς[44]. Τέλος, η CBD σε 10 και 20 mg/kg bw i.p. δεν προκάλεσε έμεση σε ποντίκια[45].

Μια άλλη μελέτη που διεξήχθη για να προσδιοριστεί κατά πόσο η CBD είναι ένας αγωνιστής στους υποδοχείς TRPV1 αρουραίου in vivo έδειξε την ασφάλεια αυτού του κανναβινοειδούς σε άλλες φυσιολογικές παραμέτρους. Οι αρουραίοι έλαβαν έγχυση CBD (0,003-6,36 μmol, 1-2.000 μg ενδοαρτηριακά), αλλά δεν παρουσίαζαν αξιοσημείωτες επιδράσεις στη μέση αρτηριακή πίεση, στις τάσεις αερίου αρτηριακού αίματος, στο ρΗ, στις αναπνευστικές αποκρίσεις ή στον αναπνευστικό όγκο. Αυτή η μελέτη παρείχε στοιχεία ότι η CBD δεν επηρεάζει τον εξαερισμό[46].

Τα κανναβινοειδή αλληλεπιδρούν σε διαφορετικούς βαθμούς με τα κανάλια TRP, με την CBD να είναι πιο ισχυρή στο TRPV1[47]. Η διέγερση των βανιλλοειδών υποδοχέων προκαλεί αγγειοδιαστολή και φλεγμονή. Η CBD έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας πλήρης αγωνιστής ανθρώπινου TRPV1 σε συγκεντρώσεις μικρότερες από εκείνες που απαιτούνται για δέσμευση σε υποδοχείς CB1/CB2, συνήθως σε δόσεις που κυμαίνονται από 10 έως 50 mg/kg στους ανθρώπους, ακολουθούμενη από μια γρήγορη απευαισθητοποίηση των υποδοχέων TRPV1, η οποία οδηγεί στην εξάντληση των αισθητήριων αναισθησιαλγίας[48].

Η CBD (0,1-30 mg/kg bw ενδοφλεβίως (i.v.)) δεν είχε καμία επίδραση στο ρυθμό της εντερικής διαμετακόμισης ή στο ρυθμό της γαστρικής κένωσης ή των καρδιαγγειακών, των πνευμονικών, της υποθερμίας ή των αναπνευστικών παραμέτρων[29,49,50]. Μια αξιολόγηση της νευροπροστατευτικής δράσης της CBD αποκάλυψε ότι η CBD δεν ήταν μόνο ελεύθερη από σημαντικές παρενέργειες, αλλά επίσης συνδέθηκε με καρδιακά, αιμοδυναμικά και αναπνευστικά οφέλη σε χοιρίδια[51].

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η έλλειψη παρενεργειών της CBD παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια μελετών των οποίων οι κύριοι στόχοι ήταν να μην αξιολογηθεί η ασφάλεια της CBD, αλλά να μελετηθεί η δραστηριότητα των κανναβινοειδών. Επιπλέον, αρκετές άλλες μελέτες που αξιολόγησαν τις αγχολυτικές επιδράσεις της CBD σε τρωκτικά, κατέδειξαν την ασφάλεια και την ανεκτικότητα αυτού του φαρμάκου σε τρωκτικά [52,53,54,55,56,57].

Επιδράσεις στη δραστηριότητα μονοαμινοξειδάσης
Η CBD (0,3-300 μg/mg πρωτεΐνης) ήταν αναποτελεσματική στην αναστολή της δραστηριότητας της μονοαμινοξειδάσης χοίρου του μιτοχόνδριου του εγκεφάλου και του ήπατος μετά από 1 ώρα επώασης με μιτοχονδριακό παρασκεύασμα[58].

Επιδράσεις στη μνήμη
Βραχυπρόθεσμη μνήμη και άλλα γνωστικά ελλείμματα έχουν αναφερθεί στους ανθρώπους μετά από το κάπνισμα κάνναβης. Σε αρουραίους που υποβλήθηκαν σε δοκιμή έναντι καθυστερημένης αντιστοίχισης σε εργασία δείγματος, η THC έδειξε μια συσχέτιση μεταξύ καθυστέρησης και εξαρτώμενου από την δόση συμπεριφορικού ελλείμματος που παράγεται σε αυτή την εργασία Αυτή η απόδοση επιδεινώθηκε επιλεκτικά από την έλλειψη απαλλαγής των νευρώνων του ιπποκάμπου. Ωστόσο, η CBD σε δόσεις των 0,75-2,0 mg/kg bw (i.p.) δοκιμάστηκαν στο ίδιο έργο και δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στην απόδοση[59].

Επιδράσεις στους υποδοχείς οιστρογόνων
Οι ενώσεις που διαθέτουν την τρικυκλική δομή κανναβινοειδών, συμπεριλαμβανομένης της CBD, έχουν αναφερθεί ότι αλληλεπιδρούν με υποδοχείς οιστρογόνων τρωκτικών. Για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι τα κανναβινοειδή παράγουν μια άμεση ενεργοποίηση υποδοχέων οιστρογόνων, οι Ruh et al.[60] διερεύνησαν αν οι κανναβινοειδείς ενώσεις εμφανίζουν μιτογένεση επαγόμενη από οιστρογόνο σε κύτταρα καρκίνου του μαστού MCF-7. Οι CBD (1 και 10 μΜ) δεν διεγείρουν σημαντικά την πολλαπλασιαστική απόκριση ή τη μεταγραφική δραστηριότητα σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Ως αποτέλεσμα, η CBD απέτυχε να συμπεριφέρεται ως αγωνιστής υποδοχέα οιστρογόνου in vitro.

Μελέτες στους ανθρώπους
Σε μελέτες σε ανθρώπους, η χορήγηση CBD δεν προκάλεσε παρενέργειες σε ένα ευρύ φάσμα δοσολογιών, συμπεριλαμβανομένων οξείας και χρόνιας δοσολογίας, και η ανοχή στην CBD δεν αναπτύχθηκε.

Οξείες Μελέτες
Στη δεκαετία του 1970, μελέτες σε ανθρώπους έδειξαν ότι η από του στόματος πρόσληψη CBD από 15 έως 160 mg [61,62,63], η εισπνοή 0,15 mg/kg bw[64] ή η ενδοφλέβια ένεση από 5 έως 30 mg[4,61] δεν ακολουθήθηκαν από παρενέργειες.

Η CBD δεν παρεμβαίνει σε πολλές ψυχοκινητικές και ψυχολογικές λειτουργίες στον άνθρωπο. Η CBD δεν επηρεάζει τον καρδιακό ρυθμό, την αρτηριακή πίεση ή την επίδοση στη δοκιμασία μάθησης σε συνδυασμό με το μάτι, όπως μετράται με βαθμολογία ανάκλησης σε δόσεις μέχρι 600 mg [52,62,65,74].

Μεταγενέστερες μελέτες σχετικά με τα αντιψυχωσικά αποτελέσματα της CBD δεν ανέφεραν καμία παρενέργεια μετά την πρόσληψη CBD [75,76,77].

Χρόνιες Μελέτες
Η χρόνια χορήγηση από το στόμα των 10 mg CBD ημερησίως για 21 ημέρες δεν προκάλεσε αλλαγές στις εξετάσεις νευρολογικών (συμπεριλαμβανομένων των ηλεκτροεγκεφαλογραφικών (EEG)), κλινικών (συμπεριλαμβανομένου του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (EKG)), ψυχιατρικών, στο αίμα ή τα ούρα εξετάσεων[78]. Παρομοίως, η χορήγηση από του στόματος CBD σε υγιείς συμμετέχοντες (3 mg/kg bw ημερησίως για 30 ημέρες) και σε επιληπτικούς ασθενείς (200-300 mg ημερησίως για 135 ημέρες) ήταν καλά ανεκτή και δεν διαπιστώθηκαν σημάδια τοξικότητας ή σοβαρές παρενέργειες σε νευρολογικές και φυσικές εξετάσεις, σε ανάλυση αίματος και ούρων ή σε EKG και EEG, οι οποίες διενεργήθηκαν σε εβδομαδιαία διαστήματα[10].

Η CBD αξιολογήθηκε για συμπτωματική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε 15 ασθενείς χωρίς νευροληπτικά με νόσο του Huntington. Οι επιδράσεις μετά από πόσιμο CBD (10 mg/kg bw/ημέρα για 6 εβδομάδες) ή εικονικό φάρμακο (σησαμέλαιο για 6 εβδομάδες) αξιολογήθηκαν εβδομαδιαίως υπό διπλό τυφλό, τυχαίο σχεδιασμό διασταύρωσης. Η CBD δεν έδειξε σημαντικές ή κλινικές διαφορές σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην απογραφή παρενεργειών κάνναβης, σε κλινικές εργαστηριακές εξετάσεις ή σε άλλες μεταβλητές αποτελεσμάτων ασφάλειας. Επίσης, εβδομαδιαία επίπεδα CBD (μέση περιοχή 5,9 έως 11,2 ng/ml), που προσδιορίστηκαν με GC/MS, δεν διέφεραν σημαντικά κατά τη διάρκεια των 6 εβδομάδων χορήγησης CBD[79].

Μια προηγούμενη αναφορά κρούσματος ενός εφήβου που διαγνώστηκε με σχιζοφρένεια και παρουσίασε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από θεραπεία με συμβατικά αντιψυχωσικά κατέδειξε σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων χωρίς παρενέργειες μετά από νοσηλεία και 4 εβδομάδες θεραπείας με αυξανόμενες δόσεις CBD μέχρι 1.500 mg/ημέρα[80]. Πιο πρόσφατα, η μονοθεραπεία CBD χορηγήθηκε σε τρεις ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια (αρχική από του στόματος δόση 40 mg, αυξημένη σε 1.280 mg/ημέρα) για έως και 4 εβδομάδες χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες, ακόμη και στην υψηλότερη δόση[81]. Παρόμοιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε σε δύο ασθενείς με διπολική συναισθηματική διαταραχή που έλαβαν CBD (600-1.200 mg/ημέρα) για έως και 24 ημέρες[82]. Μια διπλή-τυφλή μελέτη με 42 ασθενείς με διάγνωση σχιζοφρένειας ή σχιζοφρενοειδούς διαταραχής (DSM-IV) σε ένα οξύ επεισόδιο έδειξε ότι η CBD (800 mg) μείωσε σημαντικά τα ψυχωτικά συμπτώματα μετά από 2 έως 4 εβδομάδες θεραπείας και προκάλεσε λιγότερες παρενέργειες, όπως τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και αύξηση βάρους, σε σύγκριση με τη amilsupride[83].

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της CBD σε ασθενείς με νόσο του Parkinson με ψυχωτικά συμπτώματα μελετήθηκαν σε ανοικτή δοκιμή 4 εβδομάδων. Μια ευέλικτη από του στόματος δόση CBD, που κυμαίνεται από 150 mg/ημέρα έως 400 mg/ημέρα την τελευταία εβδομάδα, συν τις συνήθεις θεραπείες των ασθενών έδειξε ότι τα ψυχωτικά συμπτώματα μειώθηκαν σημαντικά. τα γνωστικά και κινητικά συμπτώματα δεν επηρεάστηκαν από το κανναβινοειδές και δεν αναφέρθηκαν σοβαρές παρενέργειες[84]. Μια διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή βρίσκεται σε εξέλιξη από την ομάδα μας για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της CBD σε ασθενείς με νόσο του Parkinson και ψύχωση.

Τέλος, μια γυναίκα ηλικίας 19 ετών με ιστορικό εθισμού στην κάνναβη έλαβε CBD 300 mg την ημέρα 1, 600 mg/ημέρα χωρισμένη σε δύο δόσεις την ημέρα 2 έως και 10 και CBD 300 mg την ημέρα 11. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με CBD, η ασθενής δεν ανέφερε οποιαδήποτε συμπτώματα απόσυρσης από τη κάνναβη και δεν παρουσίασε άγχος ή διασταυρωτικά συμπτώματα[67] ή βελτιωμένη ποιότητα ύπνου, όπως αξιολογείται από τυποποιημένες κλίμακες αξιολόγησης.

Δεν συμπεριλάβαμε σε αυτές εδώ τις μελέτες, μελέτες για εκχυλίσματα κάνναβης ή εκχυλίσματα πλούσια σε CBD, καθώς οι άλλες ενώσεις (που ήταν αρκετές) ενδέχεται να έχουν πολλαπλές αλληλεπιδράσεις με την CBD. Ωστόσο, μερικές κλινικές δοκιμές στη πολλαπλή σκλήρυνση έδειξαν ότι το μίγμα 1:1 της THC και CBD, το οποίο είναι διαθέσιμο ως ψεκασμός στο στόμα (Sativex®) σε δόσεις κυμαινόμενες από 2,5 έως 120 mg από κάθε κανναβινοειδές, δεν έδειξε δυσμενείς επιδράσεις στη γνωστική λειτουργία ή διάθεση[85] ή άλλες από εκείνες που παρατηρούνται με ψυχοδραστικά φάρμακα για θεραπεία πόνου[86].

Αυτές οι μελέτες σχετικά με την ασφάλεια της χορήγησης CBD συνοψίζονται στους Πίνακες 1 και 2.

Παρενέργειες της CBD
Επίδραση της κανναβιδιόλης στο ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα
Η πλειοψηφία της διαθέσιμης βιβλιογραφίας παρουσιάζει ανασταλτική ικανότητα των κανναβινοειδών, συμπεριλαμβανομένης της CBD, στα κύτταρα του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος. Η CBD (2,5-10 μg/ml) αναστέλλει ισχυρά την παραγωγή ιντερλευκίνης (IL)-10 σε μια αρνητική σε ιό Τ κυτταρική σειρά και αυξάνει την IL-8, τη μακροφάγα φλεγμονώδη πρωτεΐνη 1α (MIP-1α) και την παραγωγή MIP-1B σε μια γραμμή κυττάρων ηωσινοφιλικής λευχαιμίας και ανέστειλε την παραγωγή IL-8 από τα Β-κύτταρα. Δεδομένου ότι η CBD μείωσε την παραγωγή χημειοκινών IL-8 και CC (MIP-1α και MIP-1B) από Β-κύτταρα, ο κίνδυνος μόλυνσης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας 1 (HIV-1) ή άλλους μολυσματικούς οργανισμούς μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου. Προηγούμενες αναφορές υποδεικνύουν ότι η IL-10 αναστέλλει την έκφραση του HIV-1 από μολυσμένους μακροφάγους[87,88,89]. Επομένως, η ισχυρή αναστολή της παραγωγής IL-10 από την CBD θα μπορούσε να είναι ένας άλλος μηχανισμός με τον οποίο αυτό το κανναβινοειδές μπορεί να ρυθμίσει την παραγωγή HIV-1[90].

Εν ολίγοις, αν και αυτές οι επιδράσεις είναι δυνητικά ωφέλιμες σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να επιδεινώσουν την εξέλιξη της νόσου, τη λοίμωξη από τον ιό HIV, τη γένεση όγκου και τις μεταστάσεις και να επιδεινώσουν την αλλεργική φλεγμονή στους πνεύμονες[90]. Ωστόσο, ορισμένα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η CBD θα μπορούσε να δώσει μια διφασική απόκριση στο ανοσοποιητικό σύστημα με διεγερτική ικανότητα σε χαμηλότερες δόσεις (συγκεντρώσεις σε νανογραμμομοριακές τιμές) και ανασταλτική δραστικότητα σε υψηλότερες δόσεις (μικρομοριακές συγκεντρώσεις). Συνεπώς, παρατηρήθηκε αύξηση της δραστικότητας 2,3-διοξυγενάσης που προκαλείται από μιτογόνο και έκκριση ιντερφερόνης (IFN)-y με CBD (10-100 ng/ml) και καταστολή αυτών των ενεργειών σε υψηλότερες δόσεις (1-10 μg/ml) σε ανθρώπινα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος[91].

Σε in vivo αξιολογήσεις της CBD σε ανθρώπους, βρέθηκαν σημαντικοί συσχετισμοί μεταξύ των επιπέδων στο αίμα της IFN-y, της νεοπτερίνης και της αναλογίας kynurenine προς tryptophan σε διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, λοίμωξη, κακοήθεια και αυτοάνοσα σύνδρομα[92,93,94]. Επιπλέον, υπάρχουν σημαντικοί συσχετισμοί μεταξύ της μείωσης των επιπέδων θρυπτοφάνης και της αυξημένης ευαισθησίας των ασθενών σε διαταραχές της διάθεσης και κατάθλιψη [95,96,97]. Η ενεργοποίηση της 2,3-διοξυγενάσης της ινδολαμίνης θα μπορούσε να αποτελέσει μια σύνδεση μεταξύ του ανοσολογικού δικτύου και της παθογένεσης της κατάθλιψης, όταν η διαθεσιμότητα της τρυπτοφάνης περιορίζει τη βιοσύνθεση της σεροτονίνης [91,96,98].

Επιδράσεις στην κυτταρική βιωσιμότητα
Έχουν διεξαχθεί μελέτες αξιολόγησης της βιωσιμότητας και απόπτωσης των κυττάρων από την CBD εδώ και δεκαετίες[99]. Η επαγωγή της απόπτωσης από τα κανναβινοειδή έχει αποδειχθεί κυρίως σε λευχαιμία, καρκίνωμα μαστού και κύτταρα γλοιώματος[100], αλλά είναι διαθέσιμες ελάχιστες πληροφορίες σχετικά με τα πρωτογενή κύτταρα. Ορισμένες αναφορές έχουν δείξει μια διαφορική ευαισθησία μεταξύ μετασχηματισμένων και μη μετασχηματισμένων μονοκυττάρων και κυττάρων γλοίας στην απόπτωση που προκαλείται από την CBD[16,17,101], εμπλέκοντας την πιθανή χρήση της CBD ως αντικαρκινικού παράγοντα κατά ευαίσθητων όγκων[102].

Ωστόσο, η έκθεση των θυμοκυττάρων σε CBD (4-16 μΜ) για 2 ώρες αύξησε τον μέσο φθορισμό της 2′,7′-διχλωροφθορεσίνης (DCF) με τρόπο σχετικό με τη συγκέντρωση, υποδεικνύοντας μια αυξημένη κυτταρική παραγωγή ROS. Παρόλα αυτά, η θεραπεία CBD αύξησε σημαντικά τον φθορισμό DCF στα θυμοκύτταρα και τα κύτταρα θυρεοειδούς EL-4. Αναλύσεις χρονικής πορείας αποκάλυψαν ότι η απόπτωση που προκαλείται από CBD παρατηρήθηκε νωρίτερα σε κύτταρα EL-4 από ότι στα θυμοκύτταρα[102]. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει έναν κρίσιμο ρόλο για τα ROS στην επαγόμενη από την CBD απόπτωση σε κύτταρα γλοιώματος και λευχαιμίας[17,100].

Τα πρωτογενή μονοκύτταρα και τα κύτταρα των γλοιών είναι κατά τα φαινόμενα μη ευαίσθητα στην απόπτωση που προκαλείται από την CBD[17,101], αλλά παρατηρήθηκε αύξηση της απόπτωσης με θεραπεία CBD σε φυσιολογικά λεμφοκύτταρα. Η CBD αύξησε επίσης την απόπτωση σπληνοκυττάρων μέσω εξαρτώμενης από ROS ενεργοποίησης της κασπάσης-8[102]. Η έκθεση των σπληνοκυττάρων σε CBD (4-8 μΜ) προκάλεσε μια πρώιμη παραγωγή ROS με απόκριση αιχμής σε 1 ώρα μετά τη θεραπεία CBD και μια παράλληλη σταδιακή μείωση της κυτταρικής γλουταθειόνης. Επιπλέον, η θεραπεία CBD (8 μΜ) διεγείρει σημαντικά την ενεργοποίηση της κασπάσης-8. Αν και δεν έδειξε θετικό αντίκτυπο στην παραγωγή ROS, η προκαταρκτική αγωγή των σπληνοκυττάρων με έναν διαπερατό από κύτταρα αναστολέα για την κασπάση-8 εξασθένησε σημαντικά την μεσολαβούμενη από την CBD απόπτωση με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση[103].

Αυτή η προ-αποπτωτική ιδιότητα που προκαλείται από την CBD σε φυσιολογικά λεμφοκύτταρα μπορεί να συμβάλει στην ανοσοκατασταλτική δράση που προκαλείται από αυτό το κανναβινοειδές. Οι επιπτώσεις αυτής της επίδρασης σε ασθενείς με μολυσματικές ασθένειες πρέπει να διερευνηθούν.

Αναστολή του μεταβολισμού των ηπατικών φαρμάκων
Η κανναβιδιόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του μεταβολισμού των ηπατικών φαρμάκων και αυτό προκαλεί το ερώτημα εάν η CBD μπορεί να αναστείλει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων in vivo, επηρεάζοντας τη συγκέντρωση του μεταβολίτη τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα[104,105].

Η αναστολή του μεταβολισμού του φαρμάκου μέσω της CBD είναι πιθανόν αποτέλεσμα της ομοιοπολικής σύνδεσης ενός δραστικού μεταβολίτη CBD με το ηπατικό μικροσωμικό Ρ450[106], που επηρεάζει συγκεκριμένα ισοένζυμα. Η οξεία θεραπεία με CBD σε αρσενικούς αρουραίους μειώνει την περιεκτικότητα σε ηπατικό κυτοχρώμα P450[107]. Παρόμοιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε σε ποντίκια, παρουσιάζοντας απενεργοποίηση ειδικών ισομορφών κυτοχρώματος Ρ450 που ανήκουν στις υποοικογένειες 2C και 3Α[108,109]. Οι ορθόλογοι αυτών των Ρ450 βρίσκονται επίσης σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος και οι μελέτες ανοσολογικής αναστολής δείχνουν ότι τα προφίλ των μεταβολιτών τους είναι ποιοτικά όμοια με εκείνα των ομολόγων τους[110]. Επιπλέον, η CBD μπορεί να απενεργοποιήσει το ανθρώπινο P450 3A4[111], το οποίο είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό πάνω από το 60% των κλινικά συνταγογραφούμενων φαρμάκων[112].

Ο μεταβολισμός του κύριου δραστικού συστατικού της κάνναβης, της THC και του ενδογενούς κανναβινοειδούς ανανδαμιδίου αναστέλλεται από την CBD. Για να προσδιοριστεί η επίδραση της CBD σε μεταβολισμό καταλυόμενου από Ρ450 ανανδαμιδίου, οι ποντικοί υποβλήθηκαν σε αγωγή με CBD (120 mg/kg bw) πριν παρασκευαστούν ηπατικά μικροσώματα και επωάστηκαν με ανανδαμίδιο. Η θεραπεία CBD ανέστειλε σημαντικά τον σχηματισμό δύο μεταβολιτών ανανδαμιδίου. Έτσι, τα ηπατικά P450s 2C και 3A ποντικών, τα οποία είναι αδρανοποιημένα επιλεκτικά από την CBD[113], μπορεί να εμπλέκονται στο σχηματισμό ορισμένων, αλλά όχι όλων, των μεταβολιτών του ανανδαμιδίου [114].

Η βιταμίνη Α και τα κανναβινοειδή μεταβολίζονται από το P450s 2C και η αναστολή αυτού του ενζύμου με τη μεσολάβηση της CBD μπορεί να μεταβάλει τον μεταβολισμό της βιταμίνης Α. Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να είναι κλινικά σημαντική, ειδικά όταν μεγάλες δόσεις βιταμίνης Α χρησιμοποιούνται θεραπευτικά σε θεραπεία ξηροφθαλμίας[108].

Οι ενώσεις που αναστέλλουν ή απενεργοποιούν το κυτόχρωμα P450 μετά από οξεία θεραπεία μπορούν επίσης να προκαλέσουν P450 μετά από μακροχρόνια έκθεση. Για παράδειγμα, η CBD μπορεί να απενεργοποιήσει το κυτόχρωμα P450 μετά από οξεία χορήγηση και μπορεί επίσης να προκαλέσει P450s μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση σε ποντικούς. Στην πραγματικότητα, οι Bornheim και Correia[115] έδειξαν ότι η οξεία θεραπεία CBD μείωσε την περιεκτικότητα του κυτοχρώματος P450 στο ποντίκι, ενώ πολλαπλά θεραπευτικά σχήματα CBD προκάλεσαν κυτοχρώματα P450s, τα οποία δεν μπορούσαν να διακριθούν από την επαγωγή με φαινοβαρβιτάλη, υποδηλώνοντας την εμπλοκή της υποοικογένειας 2Β[116]. Οι ποντικοί που υποβλήθηκαν σε αγωγή με CBD έδειξαν αρχική απενεργοποίηση των P450s 3Α και 2C, με επακόλουθη αύξηση του mRNA που κωδικοποιεί τα P450s 3Α, 2C και 2B10 μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση[117].

Συνοπτικά, ο μεταβολισμός των φαρμάκων από τις υποοικογένειες 3Α, 2C και 2Β του κυτοχρώματος P450s μπορεί να επηρεαστεί όταν χορηγείται ταυτόχρονα CBD. Από την άλλη πλευρά, τα εκχυλίσματα CBD ή το Sativex® δεν φαίνεται να αναστέλλουν ή να επάγουν το ηπατικό CYP450, πιθανώς επειδή η χορήγηση των CBD και THC είναι ταυτόχρονη, η οποία αποφεύγει τη φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση, επιπλέον του γεγονότος ότι οι λόγοι δόσης είναι πολύ χαμηλοί (=1) για την πρόκληση φαρμακοδυναμικού αποκλεισμού[118,119].

Επιδράσεις στην δραστικότητα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και άλλων μεταφορέων φαρμάκων
Η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (Ρ-gp) είναι μια πρωτεΐνη που παίζει σημαντικό ρόλο στη διάθεση πολλών ενδογενών και εξωγενών ενώσεων. Το P-gp είναι ένας εξαρτώμενος από ΑΤΡ μεταφορέας εκροής που κωδικοποιείται από το γονίδιο πολλαπλών φαρμάκων 1 (MDR1). Συνήθως, η δραστηριότητα της P-gp μετράται στην απομακρυσμένη περιοχή του λεπτού εντέρου όπου τα βασικά επίπεδα έκφρασης αυτής της πρωτεΐνης είναι υψηλότερα από ότι σε άλλες περιοχές του σώματος. Οι ανθρώπινοι πολυμορφισμοί στο MDR1 γονίδιο μπορούν να μεταβάλλουν την έκφραση και λειτουργία της Ρ-§ρ, αποδίδοντας τροποποιημένη φαρμακοκινητική φαρμάκων και φαρμακοδυναμική. Οι πολυμορφισμοί MDR1 είναι ένας από τους πρωταρχικούς μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για τη χαμηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και τη περιορισμένη διείσδυση του εγκεφάλου σε πολλά θεραπευτικά φάρμακα[120].

Διεξήχθη ένας in vitro προσδιορισμός της δραστικότητας της P-gp χρησιμοποιώντας διαφορετικές συγκεντρώσεις CBD (0,1, 1, 25, 50 και 100 μΜ). Ανάλογα με τα υποστρώματα της P-gp, η CBD (3-100 μΜ) παρουσίασε ισχυρά ανασταλτικά αποτελέσματα στην εκροή Ρ-gp και στη δραστικότητα της ATPase P-gp, οδηγώντας σε αυξημένη ενδοκυτταρική συσσώρευση αυτών των υποστρωμάτων[116,120]. Μια ώρα της έκθεσης της CBD δεν ανέστειλε τη δραστηριότητα της P-gp σε επιλεγμένα από φάρμακα ανθρώπινα κύτταρα λευχαιμίας MDR που υπερεκφράζουν την P-gp, αλλά η 3η επανάληψη έκθεσης σε CBD μείωσε την έκφραση της P-gp σε αυτές τις κυτταρικές σειρές[121].

Η κάνναβη και τα κανναβινοειδή θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν με μια σειρά καρκινικών φαρμάκων, λόγω των αλληλεπικαλυπτόμενων ειδικοτήτων των υποστρωμάτων των μεταφορέων πολλαπλών φαρμάκων. Η πρωτεΐνη 1 σχετιζόμενη με την αντίσταση πολλαπλών φαρμάκων (ABCC1 / MRPP1) είναι ένας μεταφορέας εκροής εξαρτώμενος από την μεμβράνη, ο οποίος μεταφέρει αρκετά φάρμακα που χρησιμοποιούνται κλινικά για θεραπεία καρκίνου. Επιπλέον, η πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού (ABCG2 / BCRP) είναι πρωτεΐνη μεταφοράς που βρίσκεται σε καρκινικές κυτταρικές σειρές. Η CBD αύξησε την ενδοκυτταρική συσσώρευση αυτών των υποστρωμάτων in vitro[122,123].

Αυτά τα ευρήματα είναι σημαντικά δεδομένου ότι τα παρασκευάσματα κανναβινοειδών χρησιμοποιούνται για την εξασθένηση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία του καρκίνου και είναι πιθανό να συγχορηγηθούν με αντικαρκινικά φάρμακα. Παρόλο που η αναστολή αυτών των μεταφορέων μπορεί να θεωρηθεί ως παρενέργεια, αυτή η αλληλεπίδραση CBD-μεταφορέα μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα φαρμάκων για θεραπεία καρκίνου. Ωστόσο, είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι ορισμένες φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν με αυτά τα αντικαρκινικά φάρμακα, οδηγώντας σε ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως υπερδοσολογία και τοξικότητα.

Επιδράσεις στα γενετήσια στεροειδή και στην αναπαραγωγή
Η CBD μπορεί να εμποδίσει τη γονιμοποίηση στο αχινό της θάλασσας Strongylocentrotus purpuratus με τη μείωση της ικανότητας λίπανσης σπέρματος και με την αναστολή της αντίδρασης ακροσωμάτων με τρόπο που εξαρτάται από τη συγκέντρωση και το χρόνο. Η δεκτικότητα των αυγών στο σπέρμα πιθανότατα δεν επηρεάζεται[124,125].

Η καταστολή της ωοθυλακιογένεσης των ωοθυλακίων (παραγωγή τεστοστερόνης, προγεστερόνης και οιστραδιόλης-17Β) έχει αποδειχθεί in vitro σε ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων CBD (100-200 μΜ). Η συσσώρευση της προγεστερόνης και της τεστοστερόνης με διέγερση της ωχρινοτρόπου ορμόνης μειώθηκε, ενώ η συσσώρευση οιστραδιόλης επηρεάστηκε ελάχιστα. Ένας πιθανός μηχανισμός είναι ότι τα κανναβινοειδή ρυθμίζουν την απελευθέρωση της χοληστερόλης από την αποθήκευση του εστέρα στα λιπιδικά σταγονίδια και έτσι περιορίζουν τη διαθεσιμότητα του υποστρώματος για τη στεροειδογένεση[126]. Αντίθετα με αυτά τα αποτελέσματα, δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της θεραπείας CBD (0,1, 1 και 10 mg/kg bw) σε επίπεδα ορμόνης λουτεϊνοποίησης, επίπεδα ορμονών θυλακίων πλάσματος πλάσματος ή επίπεδα τεστοστερόνης σε αρουραίους. Καμία από τις θεραπείες δεν άλλαξε την ποσότητα ορμόνης που απελευθερώνει λουτεΐνη. Επιπλέον, η χορήγηση της CBD δεν άλλαξε την έκκριση της ωχρινοποιητικής ορμόνης μετά από in vitro διέγερση ωχρινοποιητικής ορμόνης απελευθέρωσης[127].

Το ένζυμο προγεστερόνη 17α-υδροξυλάση παράγει πρόδρομες ουσίες για τη σύνθεση των γλυκοκορτικοειδών και των γενετήσιων στεροειδών. Αναστέλλεται από υψηλή συγκέντρωση CBD (1 mM), αλλά δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις (100 μΜ), γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε απενεργοποίηση εξαρτώμενη από το χρόνο και τη συγκέντρωση. Η θεραπεία CBD (10 και 120 mg/kg bw) σε αρουραίους έδειξε αναστολή της υδροξυλάσης τεστοστερόνης[107,108,128].

Τοξικολογία
…

Τα κείμενα από τις μελέτες συνεχίζονται στο αρχείο:
Ασφάλεια και παρενέργειες της κανναβιδιόλης.pdf
https://www.facebook.com/download/preview/285030872053348