Δρ. Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος

Απορρόφηση είναι η διαδικασία με την οποία ένα φάρμακο περνά από το εξωτερικό περιβάλλον στον οργανισμό, πρακτικά όμως στο αίμα και τα λεμφαγγεία.

Πηγή: myoskeletiko.com
http://www.myoskeletiko.com/…/i-aporrofisi-ton-farmakon-e-g…

Την απορρόφηση μπορεί κανείς να την διαχωρίσει σε δύο μεγάλες κατηγορίες, την εντερική και την παρεντερική.

Η εντερική απορρόφηση αφορά την στοματική, συνήθως υπογλώσσια (sublingual), την γαστρεντερική και την απορρόφηση από το ορθό, σε υπόθετα. Η παρεντερική αφορά συνήθως την ενδομυϊκή (intramuscular), την υποδόρια (subcutaneous), την ενδοφλέβια (intravenous) και σπανιότερα την διαδερμική (transdermal) και αυτή που επιτυγχάνεται διαμέσου του βλεννογόνου άλλων οργάνων όπως του κόλπου, της ρινός, των βρόγχων, των κυψελίδων των πνευμόνων κτλ.

Ένα από τα μεγαλύτερα πλεονεκτήματα της εντερικής απορρόφησης, ιδιαίτερα αυτής που γίνεται σε φάρμακα που περιλαμβάνονται μέσα σε δισκία ή κάψουλες, είναι η ευκολία χορήγησης, που επιτυγχάνει υψηλή συμμόρφωση των ασθενών. Αντίθετα το μεγαλύτερο μειονέκτημα της ίδιας οδού χορήγησης είναι η το φαινόμενο της πρώτης διόδου.

Το φαινόμενο πρώτης διόδου (first pass effect) είναι το φαινόμενο της εξουδετέρωσης ενός σημαντικού ποσοστού από την κανονική δόση ενός φαρμάκου που χορηγείται από το στόμα, λόγω καταστροφής του από τα ένζυμα του γαστρεντερικού συστήματος, τα βακτηρίδια του εντέρου, τα ένζυμα των κυττάρων του τοιχώματος του εντέρου και τα ηπατικά κύτταρα. Ένα φάρμακο, όταν χορηγείται από το στόμα, θα φτάσει στον αυλό του εντέρου και από εκεί θα περάσει στο εσωτερικό των αγγείων του κυκλοφορικού συστήματος και ιδιαίτερα στο φλεβικό σύστημα. Όλες οι φλέβες του εντέρου καταλήγουν στην πυλαία φλέβα, η οποία καταλήγει στο ήπαρ. Έτσι, ένα ποσοστό του φαρμάκου θα καταλήξει στα κύτταρα του ήπατος όπου θα μεταβολιστεί και θα εξουδετερωθεί. Επομένως αν θέλουμε να έχουμε φαρμακολογικό αποτέλεσμα θα πρέπει να συνυπολογίσουμε στη δοσολογία μας και το ποσόν του φαρμάκου που θα υποστεί το φαινόμενο πρώτης διόδου. Το φαινόμενο πρώτης διόδου επηρεάζει την βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου, δηλαδή το ποσόν του φαρμάκου που διατίθεται στην κυκλοφορία για να δράσει στα όργανα στόχους. Για να παρακαμφθεί το φαινόμενο πρώτης διόδου το φάρμακο πρέπει να δοθεί παρεντερικά.

Κλασικό παράδειγμα φαρμάκων που εξουδετερώνονται σε σημαντικό βαθμό από το φαινόμενο πρώτης διόδου αποτελούν τα οιστρογόνα, όταν χορηγούνται από το στόμα. Για να αντιμετωπιστεί το πρόβλημα, οι δόσεις που περιέχονται στα δισκία είναι πολλαπλάσιες από αυτές που απαιτούνται για να υπάρξει κάποιο φαρμακολογικό αποτέλεσμα. Οι μεγάλες δόσεις όμως που φθάνουν στο ήπαρ κατευθείαν από το έντερο και πρέπει να μεταβολιστούν, διεγείρουν γενικά τα ηπατικά κύτταρα ορισμένων γυναικών και τα αναγκάζουν να υπερ-παράγουν και άλλες ουσίες, όπως αυτές που αυξάνουν την τάση για φλεβική θρόμβωση ή για υπέρταση, που αποτελούν και τις κλασικές ανεπιθύμητες ενέργειες των οιστρογόνων. Μία προσπάθεια για να παρακαμφθεί το φαινόμενο πρώτης διόδου είναι η διαδερμική χορήγηση οιστρογόνων.

 

 

Εντερική απορρόφηση φαρμάκων

Η εντερική απορρόφηση των φαρμάκων μετράται συνήθως σε ποσοστό επί τοις εκατό χρησιμοποιώντας ραδιοισοτοπικές μεθόδους και ορίζεται σαν την επί τοις εκατό ποσότητα του φαρμάκου που φτάνει στην πυλαία φλέβα.

Υπογλώσσια (sublingual)

Το στόμα, και ιδιαίτερα η περιοχή κάτω από τη γλώσσα, έχει χρησιμοποιηθεί κατά καιρούς για τη χορήγηση φαρμάκων. Παρ’ όλο που ο βλεννογόνος του στόματος απορροφά εύκολα και διαθέτει καλή αιμάτωση, το φάρμακο που θα χορηγηθεί υπογλώσσια χρειάζεται να εκπληρώνει ορισμένες προϋποθέσεις:
* Να διαλύεται γρήγορα στην σίελο.
* Να έχει φαρμακολογικό αποτέλεσμα σε μικρές δόσεις
* Να μην ενοχλεί τοπικά τον ασθενή.

Από την άλλη πλευρά απαιτεί ασθενή συνεργάσιμο. Το πλεονέκτημα της οδού αυτής είναι ότι το φάρμακο πρώτα δρα και μετά περνά από το έντερο και το ήπαρ για να μεταβολιστεί. Έτσι αποφεύγεται το φαινόμενο της πρώτης διόδου. Πολλά φάρμακα δίδονται σε υπογλώσσια χορήγηση όπως καρδιολογικά, βαρβιτουρικά, αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή, βιταμίνες κ.ά.

Η νιτρογλυκερίνη είναι το πιο γνωστό φάρμακο για υπογλώσσια χορήγηση. Πρόκειται για φάρμακο που προκαλεί αγγειοδιαστολή στα περιφερικά και τα καρδιακά αγγεία, όταν αυτά έχουν συσπαστεί και στενωθεί σε κρίση στηθάγχης. Η ταχύτατη δράση της (1-2 λεπτά) οφείλεται στο γεγονός ότι διαλύεται ταχύτατα στην σίελο, είναι αποτελεσματική σε πολύ μικρές δόσεις και τέλος ο μεταβολισμός της στο ήπαρ είναι ολοκληρωτικός. Συνεπώς, η χορήγησή της από το στόμα απαιτεί τη δημιουργία ειδικής χημικής σύνθεσης.

Απορρόφηση από τον στόμαχο

Η από του στόματος χορήγηση φαρμάκων συνεπάγεται τη διέλευσή τους από τον στόμαχο. Γενική αρχή είναι ότι οι περισσότερες φαρμακοτεχνικές μορφές για από του στόματος χορήγηση, αποσκοπούν στην αποφυγή οποιασδήποτε επίδρασης από το περιεχόμενο του στομάχου διότι:
* Πολλές ουσίες καταστρέφονται από το υδροχλωρικό οξύ που περιέχουν τα υγρά του στομάχου.
* Το χαμηλό pH (περίπου 2) έχει σαν αποτέλεσμα αφ’ ενός μεν να ιονίζει τις ασθενείς βάσεις και να μην επιτρέπει την απορρόφησή τους από τα κύτταρα του στομάχου, αφ’ ετέρου να διατηρεί σε μη ιονισμένη μορφή τα ασθενή οξέα, τα οποία μπορούν στη μορφή αυτή να διέλθουν μέσα στα κύτταρα του βλεννογόνου και να επηρεάσουν βλαπτικά τη λειτουργία τους (φαινόμενο παγίδευσης).
* H απορρόφηση από τον βλεννογόνο του στομάχου υπολείπεται αυτής του λεπτού εντέρου επειδή αφ’ ενός ο φυσιολογικός ρόλος του στομάχου είναι να πέπτει ουσίες και όχι να τις απορροφά και αφ’ ετέρου διότι η παρουσία του στρώματος της προστατευτικής γαστρικής βλέννας δυσκολεύει την απορρόφηση οποιουδήποτε φαρμάκου.

Συμπερασματικά θα μπορούσε να πει κανείς ότι η διέλευση του φαρμάκου από τον στόμαχο αποτελεί αναγκαίο κακό και μάλλον δυσκολεύει παρά διευκολύνει την απορρόφησή του.

Το γαστρικό περιεχόμενο είναι το πρώτο περιβάλλον στο οποίο εισέρχεται ένα φάρμακο που λαμβάνεται από το στόμα. Το δισκίο ή η κάψουλα πρέπει συνήθως να διαλυθεί μετά την είσοδό του στο περιβάλλον αυτό. Η ταχύτητα διαλυτότητας είναι ένας σημαντικός παράγοντας στην απορρόφηση κάποιου φαρμάκου. Αν π.χ. θέλουμε ένα φάρμακο να διαλυθεί γρήγορα (ταχείας αποδέσμευσης) ώστε να απορροφηθεί γρήγορα και από το έντερο και κατά συνέπεια να έχει γρήγορη δράση, όπως π.χ. ένα παυσίπονο, τότε το δισκίο καλύπτεται από σάκχαρο που διαλύεται ταχύτητα και αποδεσμεύει το φάρμακο. Αν αντίθετα μας ενδιαφέρει να φτιάξουμε ένα φάρμακο που θα πρέπει να διαλυθεί αργά (βραδείας αποδέσμευσης), ώστε να απορροφηθεί αργά και να δρα όσο το δυνατόν περισσότερο, τότε το καλύπτουμε με ένα έκδοχο που διαλύεται αργά. Τέτοια φάρμακα μπορούν να χορηγηθούν λιγότερες φορές την ημέρα και να βελτιώσουν τη συμμόρφωση των ασθενών.

Η διαλυτότητα (dissolution) ενός χαπιού εξαρτάται από πολλούς παράγοντες όπως π.χ. από α) την επιφάνεια, (η διαλυτότητα αυξάνει όσο μεγαλύτερη είναι η επιφάνεια, γι΄αυτό και τα φάρμακα που βρίσκονται σε μικροσφαίρες διαλύονται ταχύτερα από άλλα), β) την κρυσταλλικότητα, (η διαλυτότητα αυξάνει όσο μεγαλύτερη είναι η κρυσταλλικότητα όπως π.χ. στην περίπτωση του σακχάρου που προαναφέραμε) και άλλα στοιχεία που καθορίζονται από την εξίσωση του Νoyes-Whitney.

Απορρόφηση από το λεπτό έντερο

Το λεπτό έντερο αποτελεί το βασικότερο όργανο που χρησιμοποιούμε για την απορρόφηση των φαρμάκων που χορηγούνται από του στόματος για δύο κυρίως λόγους:
* η επιφάνεια που διαθέτει για απορρόφηση είναι τεράστια σε σχέση με το μήκος του. Αν υπολογίσει κανείς ότι το μήκος του λεπτού εντέρου είναι περίπου 3 μέτρα και η διάμετρός του 4 εκατοστά, η απορροφητική του επιφάνεια υπολογίζεται στα 200 τετραγωνικά μέτρα. Αυτό διότι ο βλεννογόνος του εντέρου είναι “τριχωτός” καθ’ όλο το μήκος του και φέρει τις ονομαζόμενες λάχνες (villi), που αυξάνουν κατά πολύ την επιφάνειά του. Αν υπολογίσει ακόμη κανείς ότι κάθε κύτταρο του βλεννογόνου του εντέρου προς την πλευρά του αυλού έχει διαμορφώσει την κυτταρική του μεμβράνη σαν ψήκτρα (βούρτσα) με 600 περίπου προεξοχές ανά κύτταρο, καταλαβαίνει κανείς την τεράστια επιφάνεια απορρόφησης που διαθέτει το λεπτό έντερο.
* Το εντερικό υγρό αποτελείται από ένα μίγμα του γαστρικού και του παγκρεατικού υγρού, της χολής και των εκκρίσεων του εντερικού βλεννογόνου με αποτέλεσμα να διαθέτει μεταβλητό pH που κυμαίνεται από όξινο κοντά στο στόμαχο μέχρι και αλκαλικό όσο απομακρύνεται από αυτόν. Οποιαδήποτε ουσία μπορεί να βρεθεί στο κατάλληλο περιβάλλον ώστε να μειωθεί το ποσοστό ιονισμού της και απορροφηθεί από τα κύτταρα του εντέρου.

Η απορρόφηση των περισσοτέρων φαρμάκων από το έντερο πραγματοποιείται με τους κανόνες της παθητικής διάχυσης όπως το νερό και τα λιπίδια. Μόνο οι πρωτεΐνες, τα αμινοξέα, οι βιταμίνες, οι β-λακτάμες, οι περισσότερες τροφές και κάποια ιχνοστοιχεία όπως το νάτριο χρησιμοποιούν ενεργητικούς μηχανισμούς μεταφοράς.

Τα φάρμακα έχουν διάφορους τρόπους να διαπεράσουν τα κύτταρα του ενδοθηλίου του εντέρου όπως: 1) διαμέσου των κυττάρων (λιποφιλικά), 2) από τα ενδιάμεσα διαστήματα μεταξύ των κυττάρων (μόνο μικρά υδρόφιλα μόρια μικρότερα των 100-200 daltons), 3) με ενδοκύττωση και εξωκύττωση διαμέσου υποδοχέων-φορέων και 4) μεταφορά με τα κύτταρα των πλακών του Payer στο λεμφικό σύστημα.

Συμπερασματικά θα μπορούσε να πει κανείς ότι όσο ταχύτερα φτάσει ένα φάρμακο στο λεπτό έντερο, τόσο ταχύτερα θα απορροφηθεί, γι’ αυτό και τις περισσότερες φορές συνιστούμε τη λήψη φαρμάκων σε κενό στόμαχο μαζί με πολύ νερό, για να εξασφαλιστεί η ταχύτερη δίοδος του από τον στόμαχο στο έντερο. Παραδείγματα υπάρχουν πολλά ενώ το πιο χαρακτηριστικό είναι ο τρόπος που λαμβάνονται τα διφωσφονικά φάρμακα που χορηγούνται για την θεραπεία της οστεοπόρωσης. Το ποσοστό απορρόφησης των φαρμάκων αυτών είναι περί το 1% και κατά συνέπεια είναι ιδιαίτερα δυσαπορρόφητα. Για να επιτύχουμε λοιπόν ποσοστό κάλυψης μεγαλύτερο του 1%, ο ασθενής λαμβάνει το φάρμακο νηστικός με ένα μεγάλο ποτήρι νερό και μετά παραμένει όρθιος για 30 έως 60 λεπτά. Το δισκίο περνά έτσι από τον οισοφάγο, τον στόμαχο και φτάνει με μεγαλύτερη ταχύτητα στο κενό έντερο όπου και απορροφάται. Επειδή μάλιστα τα διφωσφονικά μπορούν να δημιουργήσουν σύμπλοκες ενώσεις με το ασβέστιο των τροφών που επηρεάζουν την απορρόφηση, γι’ αυτό και απαγορεύουμε την λήψη γαλακτοκομικών προϊόντων για 4 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου.

Απορρόφηση από το ορθό

Ο βλεννογόνος του παχέος εντέρου έχει στόχο να απορροφά μόνο νερό και ηλεκτρολύτες. Μόνο το τελευταίο τμήμα του, ο βλεννογόνος του ορθού, έχει καλή απορροφητικότητα και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για χορήγηση φαρμάκων. Η μέθοδος αυτή ήταν γνωστή και στους αρχαίους Αιγυπτίους, οι οποίοι αναμίγνυαν το φάρμακο με μέλι και το χορηγούσαν σαν υπόθετο με ένα ειδικό ξύλινο εργαλείο.

Τα υπόθετα χορηγούνται για να δράσουν τοπικά ή συστημικά. Έχουν κωνοειδές σχήμα, μήκος περί τα 2-3 εκατοστά και περιέχουν την δραστική ουσία μέσα σε έκδοχο που πρέπει να διαλύεται εύκολα στο περιβάλλον του ορθού όπως π.χ. το βούτυρο του κακάο.

Η χορήγηση φαρμάκων σε υπόθετα έχει πολλά πλεονεκτήματα έναντι άλλων φαρμακοτεχνικών μορφών διότι είναι δυνατή όταν:

• ο ασθενής δεν είναι συνεργάσιμος (αναίσθητος κλπ.)
• όταν ο ασθενής κάνει εμετούς
• όταν το φάρμακο έχει άσχημη οσμή και γεύση
• όταν τα γαστρικά ή εντερικά υγρά αλλοιώνουν την φαρμακευτική ουσία

Ακόμη, πρόκειται για μία εύκολη και ανώδυνη χορήγηση φαρμάκου, άρα γίνεται καλύτερα αποδεκτή από τον ασθενή και αυξάνει την συμμόρφωσή του συγκριτικά με τις παρεντερικές χορηγήσεις (ενδομυϊκή, κλπ). Επίσης, το φαινόμενο της πρώτης διόδου παρουσιάζεται μόνο σε ποσοστό 50% περίπου διότι μόνο οι μισές αιμορροϊδικές φλέβες καταλήγουν στην πυλαία φλέβα.

Δυστυχώς η απορρόφηση από την οδό αυτή δεν είναι τόσο σταθερή και σχετικά συχνά δημιουργούνται προβλήματα τοπικού ερεθισμού.

Αλλοι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την απορρόφηση των φαρμάκων από το γαστρεντερικό σύστημα

Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την απορρόφηση των φαρμάκων από το γαστρεντερικό σύστημα είναι πολλοί και διάφοροι όπως π.χ. η αιματική κυκλοφορία μέσα στις σπλαχνικές αρτηρίες, ο ιονισμός των τροφών, ο χρόνος κένωσης του στομάχου, το pH του εντερικού περιεχομένου, η κινητικότητα του εντέρου και το είδος των τροφών. Εμείς θα αναλύσουμε μερικούς από αυτούς που συναντώνται συχνότερα στην καθημερινή θεραπευτική.

Η παρουσία άλλων φαρμάκων

Φάρμακα που επηρεάζουν την κινητικότητα του εντέρου αυξάνοντας ή μειώνοντάς την, επηρεάζουν και το χρόνο επαφής του φαρμάκου που μας ενδιαφέρει με την επιφάνεια απορρόφησης του εντέρου. Όταν ο χρόνος είναι ταχύς ή βραδύς η απορρόφηση επηρεάζεται ανάλογα.

Η χηλικότητα (chelation) είναι άλλος ένας παράγοντας που επηρεάζει την απορρόφηση των φαρμάκων. Πολλές τροφές ή φάρμακα που περιέχουν δισθενή ή τρισθενή ιόντα όπως ασβέστιο, σίδηρο, μαγνήσιο, αργίλια, ψευδάργυρο κλπ., μπορούν να δημιουργήσουν δυσαπορρόφητες χηλικές ενώσεις με άλλες τροφές ή φάρμακα. Είναι γνωστό ότι ταυτόχρονη χορήγηση σκευασμάτων ασβεστίου μαζί με φάρμακα που περιέχουν σίδηρο έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της απορρόφησης και των δύο. Η λύση είναι η χορήγηση των δύο αυτών φαρμάκων να απέχει 3 τουλάχιστον ώρες. Οι ταννίνες που περιέχονται στο τσάι, τον καφέ και στα ερυθρά κρασιά μπορούν να δημιουργήσουν χηλικές ενώσεις με τον σίδηρο.

Επίσης, η χορήγηση φυτικών ινών για τη δυσκοιλιότητα ή για αδυνάτισμα επηρεάζει αρνητικά την απορρόφηση των φαρμάκων.

Η παρουσία τροφής στο στόμαχο ή το έντερο

Η παρουσία τροφής στο στόμαχο ή το έντερο έχει σαν αποτέλεσμα την μεταβολή της κινητικότητας του εντέρου. Η κένωση του στομάχου επηρεάζεται από το είδος της τροφής. Για τροφές που περιέχουν λίπη απαιτούνται 90 λεπτά για να φύγουν από το στόμαχο, ενώ υδατάνθρακες και πρωτεΐνες χρειάζονται μόνον 25 έως 30 λεπτά. Το νερό χρειάζεται 40 λεπτά. Κατά συνέπεια, η απορρόφηση φαρμάκων που είναι αναμειγμένα με τις τροφές αυτές θα επηρεαστεί ανάλογα. Φάρμακα για τα οποία η απορρόφηση αυξάνεται με παρουσία τροφής με πολλά λιπαρά είναι η μετοπρολόλη (Lopressor) και οι βιταμίνες Α, Ε, D και Κ.

Τροφές με μεγάλη περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες μειώνουν την απορρόφηση των φαρμάκων. Όξινα ποτά και Cola αυξάνουν την διαλυτότητα ορισμένων φαρμάκων με αποτέλεσμα αυτά να καταστρέφονται πρόωρα, να μην προλαβαίνουν να απορροφηθούν από το έντερο και τελικά να μειώνεται η αποτελεσματικότητά τους. Αντίθετα, η ταυτόχρονη χορήγηση βιταμίνης C (ασκορβικού οξέος) με σίδηρο αυξάνει την απορρόφηση του τελευταίου.

Διάφορες νόσοι του στομάχου και του εντέρου

Διάφορες νόσοι του στομάχου και του εντέρου όπως αυτές που προκαλούν εμέτους ή διάρροιες αυξάνουν την κινητικότητα του επηρεάζοντας σημαντικά την απορρόφηση των φαρμάκων. Οι λοιμώξεις του εντέρου από διάφορα βακτηρίδια επηρεάζουν και αυτές την απορρόφηση.

Θα πρέπει να τονιστεί όμως ότι η αύξηση ή η μείωση της ταχύτητας απορρόφησης δεν υποδηλώνει ότι και η ποσότητα του φαρμάκου που θα απορροφηθεί τελικά στην κυκλοφορία (βιοδιαθεσιμότητα) θα είναι ανάλογα μειωμένη ή αυξημένη.

 

 

Παρεντερική απορρόφηση φαρμάκων

Υπάρχουν πολλές οδοί παρεντερικής χορήγησης φαρμάκων. Οι πιο συνηθισμένες είναι η ενδομυϊκή, η ενδοφλέβια, η υποδόρια, η διαδερμική ενώ πιο ασυνήθιστες θεωρούνται η χορήγηση με εισπνοές, η ενδοαρτηριακή, η ενδορραχιαία (με οσφυονωτιαία παρακέντηση – μέσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό), η ενδοπεριτοναϊκή και άλλες.

Η εφ’ άπαξ χορήγηση μεγάλης δόσης φαρμάκου παρεντερικά έτσι ώστε να φτάσει γρήγορα σε θεραπευτικά επίπεδα ονομάζεται χορήγηση bolus.

Ενδοφλέβια οδός (intravenous – IV)

Η χορήγηση φαρμάκων με έγχυση εντός του φλεβικού συστήματος είναι μία μέθοδος που συγκεντρώνει πολλά πλεονεκτήματα:
* Αποτελεί την μόνη μέθοδο με την οποία είμαστε σίγουροι για την ακριβή ποσότητα του φαρμάκου που απορροφήθηκε και εισήλθε στην κυκλοφορία (100% βιοδιαθεσιμότητα)
* Αποτελεί την ταχύτερη οδό για επείγουσες καταστάσεις
* Εφαρμόζεται και σε αναίσθητους ασθενείς
* Χρησιμοποιείται για φάρμακα που ερεθίζουν αν χορηγηθούν με άλλο τρόπο
* Χρησιμοποιείται για φάρμακα που μπορούν να υποστούν χημικές αλλαγές αν χορηγηθούν διαφορετικά.

Τα κυριότερα μειονεκτήματα της είναι δύο:
* Εφαρμόζεται μόνο σε υδατοδιαλυτά φάρμακα και
* Είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη για τη ζωή του ασθενή, σε περίπτωση που αναπτυχθεί ανεπιθύμητη ενέργεια, διότι υπάρχει αμεσότητα στην φαρμακολογική δράση και ανεπαρκής χρόνος αντίδρασης.

Γι’ αυτό η επιλογή της ενδοφλέβιας οδού απαιτεί εμπειρία και όσο το δυνατόν βραδύτερη χορήγηση του φαρμάκου.

H χρόνια ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων με ορό είναι συχνά αναγκαία. Παρ΄όλα αυτά περιέχει και πολλούς κινδύνους όπως π.χ. τη δημιουργία φλεβίτιδας από ερεθισμό της φλέβας, τη μικροβιακή λοίμωξη γύρω από την είσοδο της βελόνας ή του καθετήρα, τη δημιουργία biofilm, δηλαδή την ανάπτυξη ανθεκτικών μικροβίων μέσα στον καθετήρα, την υπερβολική χορήγηση ηλεκτρολυτών, την υπερβολική χορήγηση υγρών με αποτέλεσμα το πνευμονικό οίδημα, τη δημιουργία εμβόλων από φυσαλίδες αέρος που εισάγονται κατά λάθος στην φλέβα, τη διήθηση των ιστών γύρω από το σημείο της ένεσης και πολλά άλλα. Η χρόνια ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων απαιτεί μεγάλη προσοχή από το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό.

Ενδομυϊκή οδός (intramuscular – IM)

Η χορήγηση φαρμάκων εντός του μυϊκού συστήματος είναι ο πιο συνηθισμένος τρόπος παρεντερικής απορρόφησης φαρμάκων. Συνήθη σημεία ενδομυϊκής ένεσης αποτελούν ο γλουτός και ο δελτοειδής μυς του βραχίονα.

Το φάρμακο εγχέεται στο χώρο μεταξύ των μυϊκών κυττάρων και πρέπει να διαπεράσει το τοίχωμα των αγγείων του αντιστοίχου μυός για να εισέλθει στην κυκλοφορία. Η απορρόφηση όλων σχεδόν των φαρμάκων που χορηγούνται ενδομυϊκά εξαρτάται από την λιποφιλικότητά τους. Οσο μεγαλύτερη τόσο καλύτερα διέρχονται από τις κυτταρικές μεμβράνες των ενδοθηλιακών κυττάρων του τοιχώματος των αγγείων. Παρ’ όλα αυτά, υδροφιλικά μόρια ή πρωτεΐνες μπορούν να εισέλθουν στην κυκλοφορία, είτε διαμέσου των διαστημάτων που δημιουργούνται μεταξύ των κυττάρων του τοιχώματος των αγγείων, είτε διαμέσου του λεμφικού συστήματος. Η απορρόφηση των φαρμάκων στην ενδομυϊκή οδό γίνεται με τους κανόνες της παθητικής διάχυσης.

Η ενδομυϊκή οδός θεωρείται αρκετά γρήγορη οδός χορήγησης και μπορεί να γίνει ταχύτερη, αν μαλάξουμε τον μυ, οπότε ανοίγουν και άλλα παράπλευρα αγγεία με αποτέλεσμα η επιφάνεια απορρόφησης να αυξηθεί σημαντικά. Αντίθετα, αν είναι επιθυμητή η βραδεία χορήγηση, τότε χρησιμοποιούμε φαρμακοτεχνικές μορφές που αλλάζουν τις φυσικοχημικές ιδιότητες του αντίστοιχου φαρμάκου, είτε αναμειγνύοντας το με λιπαρά έκδοχα, είτε χρησιμοποιώντας ειδικά μικροκρυσταλλικά διαλύματα, όπως κατά τη χορήγηση πενικιλλίνης και ινσουλίνης ή ακόμη και χορηγώντας το φάρμακο σε μορφή εστέρα. Οι μορφές παρατεταμένης δράσης ονομάζονται διεθνώς depot μορφές του φαρμάκου.

Απόλυτη αντένδειξη για ενδομυϊκή χορήγηση φαρμάκων αποτελεί η πτώση των αιμοπεταλίων του αίματος ή νόσοι που οδηγούν σε αυξημένη τάση για αιμορραγίες, διότι μπορούν να δημιουργηθούν ευμεγέθη αιματώματα.

Υποδόρια οδός

Η υποδόρια οδός χορήγησης είναι βραδύτερη οδός από την ενδομυϊκή αν και το φάρμακο ακολουθεί τους ίδιους κανόνες με αυτήν. Χρησιμοποιείται κυρίως για ουσίες μη ερεθιστικές τοπικά για τους ιστούς και προτιμάται από την ενδομυϊκή για την ευκολία της. Είναι η βασική οδός χορήγησης ινσουλίνης και άλλων πιο σύγχρονων φαρμάκων (τεριπαρατίδη) όπου η δημιουργία ειδικών συσκευών έχουν βελτιώσει τόσο τον τρόπο χορήγησης του φαρμάκου ώστε ο ασθενής να μπορεί να την κάνει μόνος του και να είναι και σχετικά ανώδυνη. Επίσης, η οδός αυτή έχει χρησιμοποιηθεί ακόμη και για μακροχρόνια συνεχή χορήγηση φαρμάκων, όπως τα οιστρογόνα, σε ειδικές φαρμακοτεχνικές μορφές (pellets) οι οποίες εμφυτεύονται υποδόρια και παρέχουν οιστρογόνα σε μικρές αλλά φαρμακολογικά δραστικές δόσεις, για 6 συνεχείς μήνες.

Χορήγηση φαρμάκων με εισπνοές

Οι πνεύμονες αποτελούν ένα από τα πιο σημαντικά όργανα απορρόφησης φαρμάκων. Η μεγάλη απορροφητική δυνατότητα των κυψελίδων, η επιφάνεια των οποίων ξεπερνά τα 200 τετραγωνικά μέτρα, σε συνδυασμό με την τεράστια αγγειοβρίθεια του πνευμονικού ιστού έχουν σαν αποτέλεσμα την ταχύτατη απορρόφηση των ουσιών που χορηγούνται σε εισπνοές, κόνες κλπ.

Ενώ κατά την απορρόφηση των φαρμάκων από το γαστρεντερικό σύστημα ο βαθμός ιονισμού και η λιποφιλικότητά τους παίζει μεγάλο ρόλο στην απορρόφηση αερίων από τους πνεύμονες οι παράγοντες αυτοί δεν είναι τόσο σημαντικοί διότι τα ιονισμένα μόρια έχουν πολύ μικρή πτητικότητα και η συγκέντρωσή τους στον αέρα είναι χαμηλή ενώ τα επιθηλιακά κύτταρα στις κυψελίδες είναι πολύ λεπτά και έρχονται σε επαφή με τα αιμοφόρα τριχοειδή αγγεία και με τον τρόπο αυτό οι δραστικές ουσίες εισέρχονται ταχύτατα στο αίμα.

Η οδός αυτή έχει χρησιμοποιηθεί για την χορήγηση αναισθητικών φαρμάκων με τη μορφή aerosols όπως και φαρμάκων για τη θεραπεία του άσθματος. Τα τελευταία αποτελούνται από υγρά ή στερεά σωματίδια. Όσο μικρότερο είναι το μέγεθός τους, τόσο βαθύτερα εισχωρούν στον πνεύμονα. Για να φτάσουν μάλιστα στο επίπεδο των κυψελίδων απαιτείται μέγεθος κατώτερο των 2μm. Σωματίδια με μέγεθος ανώτερο των 5μm καθιζάνουν και απορροφούνται από τον ρινικό βλεννογόνο.

Μία ομάδα ουσιών που εισπνέονται για να δημιουργήσουν αισθήματα ανάλογα με αυτά των ναρκωτικών φαρμάκων ή μία κατάσταση μέθης ονομάζονται εισπνευστικά (inhalants). Τέτοια είναι η κόλλα, το βερνίκι, το ασετόν, διορθωτικά υγρά, βαφές, το υγρό των πυροσβεστήρων κ.ά. Η συχνή χρήση τους μπορεί να δημιουργήσει βλάβες στο ήπαρ και τον εγκέφαλο και μερικές φορές να οδηγήσει και στον θάνατο.

Χορήγηση φαρμάκων από το δέρμα

Από τα πολύ παλιά χρόνια η χρησιμοποίηση έμπλαστρων για θεραπευτικούς σκοπούς ήταν γνωστή και εφαρμόζονταν στην καθημερινή πρακτική. Το έμπλαστρο της μουστάρδας που εφάρμοζαν οι παλιές νοικοκυρές σε περιπτώσεις κρυολογημάτων και αναπνευστικής δυσχέρειας αποτελεί μία τέτοια περίπτωση. Δημιουργούσαν μία αλοιφή με σκόνη από σπόρους μουστάρδας αναμεμειγμένους με ζεστό νερό την οποία άπλωναν σε ένα ύφασμα και με αυτό περιέδεναν τον ασθενή. Η υγρασία και η ζέστη του σώματος ενεργοποιούσε ένα ένζυμο (myrosin) που υπάρχει στην μουστάρδα και δημιουργούνταν μία ουσία (allyl-isothio-cyanate) η οποία ήταν ιδανική για να διαπεράσει το δέρμα με τα κριτήρια που θα θέσουμε παρακάτω. Ήταν δηλαδή λιπόφιλη, δραστική σε μικρή δόση και το μοριακό βάρος της ήταν 90 daltons. Η δράση του εμπλάστρου διαρκούσε για όσο χρόνο ήταν δεμένο πάνω στον ασθενή. Πιο εξελιγμένο έμπλαστρο ήταν αυτό του αρσενικού που χορηγούσαν για τη θεραπεία της σύφιλης πριν την ανακάλυψη της πενικιλλίνης.

Παρ’ όλα αυτά, υπήρχε πριν περίπου 50 χρόνια η άποψη από πολλούς επιστήμονες ότι το δέρμα είναι αδιαπέραστο για τις περισσότερες χημικές ουσίες και χρειάστηκαν οι εργασίες των Feldemann και Maibach για να αποδείξουν ότι ουσίες με μοριακό βάρος κάτω των 600 daltons και με κατάλληλες φυσικοχημικές ιδιότητες, όπως η λιποφιλικότητα, είναι δυνατόν να διαπεράσουν το φυσιολογικό δέρμα. Τα ευρήματα αυτά άνοιξαν το δρόμο για την έρευνα της δυνατότητας χορήγησης φαρμάκων διαμέσου του δέρματος, είτε για εν τω βάθει τοπική, είτε για συστημική δράση. Έτσι δημιουργήθηκαν η δερματοφαρμακοκινητική και η δερματοφαρμακοδυναμική, υπο-ειδικότητες της φαρμακολογίας που ασχολούνται όχι μόνο με φάρμακα, αλλά και με τοξικές χημικές ουσίες ή γεωργικά φάρμακα που μπορούν να διαπεράσουν το δέρμα και να προκαλέσουν συστημικές βλάβες.

Η μελέτη της διαπερατότητας των διαφόρων ουσιών διαμέσου του δέρματος, αποδείχθηκε ιδιαίτερα δύσκολη διότι έπρεπε κάθε φορά να υπολογιστούν διαφορετικές παράμετροι για κάθε σημείο του δέρματος. ¨Έτσι γρήγορα βρέθηκε ότι το πάχος του δέρματος διαφέρει από περιοχή σε περιοχή, η παρουσία τριχών ή όχι, η διαπνοή, η θερμορρύθμιση και οι συναισθηματικές επιδράσεις είναι παράγοντες που μεταβάλλονται και πρέπει να συνυπολογίζονται κάθε φορά.

Το βασικό εμπόδιο για την δίοδο ουσιών διαμέσου του δέρματος είναι η κερατίνη στιβάδα της επιδερμίδας.

Η αδιαπερατότητα της οφείλεται περισσότερο σε φυσικοχημικά αίτια, παρά στο ότι είναι ένα ενεργητικό δυναμικό φαινόμενο. Αποτελείται από κερατινοποιημένα αποπλατυσμένα επιδερμικά κύτταρα. Υγροσκοπική αλλά αδιαπέραστη από το νερό, συμπεριφέρεται σαν σκληρή ελαστική μεμβράνη. Ο μεσοκυττάριος χώρος της είναι πλούσιος σε λιπαρά. Το πάχος της γενικά είναι περίπου 10 μικρά αλλά στις παλάμες και τα πέλματα μπορεί να φτάσει και τα 600 μικρά.

Για να κατανοήσει κάποιος τη δίοδο μιας ουσίας διαμέσου του δέρματος χρειάζεται να δημιουργήσει ένα μοντέλο. Με βάση αυτό το μοντέλο, η κερατίνη στιβάδα μπορεί να περιγραφεί σαν ετερογενής μεμβράνη δύο φάσεων με λιποφιλικά και υδροφιλικά στοιχεία. Η μεμβράνη αυτή όπως και κάθε μεμβράνη αποτελείται από πρωτεϊνικά μόρια και μόρια λίπους. Σε περίπτωση που δεν υφίσταται ειδικός μηχανισμός, η υπεύθυνη δύναμη για τη μεταφορά διαφόρων ουσιών διαμέσου της μεμβράνης είναι η διαφορά συγκέντρωσης της ουσίας στις δύο επιφάνειες, εσωτερική ή εξωτερική, της μεμβράνης. Επομένως η αλλαγή του εκδόχου ενός φαρμάκου και η αύξηση της συγκέντρωσης του στην εξωτερική πλευρά της μεμβράνης μεταβάλλουν τη ροή του διαμέσου της μεμβράνης.

Για την βελτίωση της απορρόφησης των διαφόρων ουσιών από το δέρμα έχουν χρησιμοποιηθεί διαφορετικά κάθε φορά έκδοχα ειδικά για την ουσία. Τα πιο συνηθισμένα είναι τα τερπένια, η μενθόλη, η ευγενόλη και άλλα. Επίσης, χρησιμοποιούνται και συσκευές που παρέχουν ενέργεια, όπως οι συσκευές ιοντοφόρησης, χαμηλών ηλεκτρικών δυναμικών, υπερήχων και άλλες. Τέλος, ορισμένες ουσίες όπως η διμεθυλσουλφονίδη ή η αζόνη χρησιμοποιούνται σαν μεταφορείς κάποιων άλλων ουσιών διαμέσου του δέρματος.

Ακόμη, η απορρόφηση μιας ουσίας από το δέρμα εξαρτάται από τη λιποφιλικότητά της (όσο πιο λιπόφιλη είναι τόσο πιο καλή απορρόφηση έχει) αλλά και από την κατάσταση του δέρματος δηλαδή την αύξηση της υγρασίας, της θερμοκρασίας, της αιμάτωσης, όπως και από βλάβες του δέρματος οι οποίες αυξάνουν την απορρόφηση.

Τοποθετώντας μία φαρμακευτική ουσία πάνω στο δέρμα, αυτή θα διαπεράσει την επιφάνειά του και θα αθροιστεί στην κερατίνη στιβάδα. Αφού κορεστεί η κερατίνη στιβάδα, η ουσία θα περάσει βαθμιαία και στις υπόλοιπες στιβάδες της επιδερμίδας, στο χόριο, τον υποδόριο ιστό, τους υποκείμενους μύες και σε όλα τα υπόλοιπα μόρια της περιοχής (αγγεία, σμηγματογόνους αδένες, θύλακοι τριχών κλπ).

 

 

Transdermal Therapeutics Systems – TTS

Στην περίπτωση των διαδερμικών θεραπευτικών συστημάτων (Transdermal Therapeutics Systems – TTS), το αυτοκόλλητο (patch) περιέχει μία δεξαμενή δραστικής ουσίας και επικολλάται στο δέρμα. Η δραστική ουσία αποδεσμεύεται με ελεγχόμενο ρυθμό (ποσό ανά μονάδα χρόνου) για σχετικά μακρύ διάστημα. Η ποσότητα της δραστικής ουσίας που διαπερνά την κερατίνη στιβάδα και εισέρχεται στα αγγεία της επιδερμίδας και από εκεί στην συστημική κυκλοφορία είναι αρκετή για να εξασκήσει τη δράση της στα όργανα στόχους (καρδιά, μήτρα κ.ά.) αλλά ελάχιστη για να μπορέσει να περάσει και να δράσει αποτελεσματικά σε όργανα που βρίσκονται κάτω από την επιδερμίδα. Γι’ αυτό το λόγο απαραίτητη προϋπόθεση των φαρμάκων που υπάρχουν στα TTS είναι να έχουν φαρμακολογικό αποτέλεσμα σε πολύ μικρές ποσότητες.

Τα TTS συστήματα έχουν το πλεονέκτημα ότι τα φάρμακα που περιέχουν δεν παρουσιάζουν το φαινόμενο πρώτης διόδου, δεν ερεθίζουν το γαστρεντερικό σύστημα, είναι ανώδυνα και λαμβάνονται από τους ίδιους του ασθενείς και κατά συνέπεια αυξάνουν την συμμόρφωσή τους. Η συγκέντρωσή τους στο αίμα είναι συνεχώς σταθερή χωρίς να δημιουργούνται εναλλαγές υψηλών και χαμηλών κορυφών (πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες) όπως στα φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα. Όταν χρειαστεί να διακοπεί η θεραπεία απλώς αποκολλούμε το patch.

Αντίθετα, στην περίπτωση των αλοιφών με ειδική σύνθεση όπως π.χ. η αλοιφή δικλοφενάκης (Voltaren emulgel), η δραστική ουσία διαπερνά γρήγορα την κερατίνη στιβάδα, την επιδερμίδα και το χόριο δρώντας στους υποδόριους και υποδερματικούς ιστούς και σε άλλα εν τω βάθει όργανα. Παρ’ όλο που μικρές ποσότητες είναι δυνατόν να απορροφηθούν από τα αγγεία των διαφόρων στιβάδων του δέρματος και των εν τω βάθει μορίων, οι συγκεντρώσεις του στην γενική κυκλοφορία είναι ελάχιστες για να προκαλέσουν κάποια φαρμακολογική δράση ή ανεπιθύμητη ενέργεια.

Οι διαφορές μεταξύ των TTS συστημάτων και των αλοιφών είναι εμφανείς. Στις τελευταίες τόσο η ποσότητα της ουσίας, όσο και το μέγεθος της επιφάνειας που αυτή εφαρμόζεται στο δέρμα είναι μεταβλητή και διαφέρει από άτομο σε άτομο και τέλος και τα χέρια θα πρέπει να πλένονται κάθε φορά μετά την επάλειψη για να απομακρύνονται τα υπολείμματα της ουσίας. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία όταν η δραστική ουσία είναι τοξική όπως στην περίπτωση της νιτρογλυκερίνης, της τεστοστερόνης ή της καψαϊκίνης.

Την τελευταία εικοσαετία έχουν κυκλοφορήσει αρκετά φάρμακα σε TTS μορφή όπως το Nitroderm TTS, με νιτρογλυκερίνη για την στηθάγχη, το Estraderm TTS, οιστρογόνο για την ορμονική υποκατάσταση, το patch της νικοτίνης για την διακοπή του καπνίσματος, το patch της σκοπολαμίνης για την αντιμετώπιση της ναυτίας των ταξιδιών, το patch της φεντανίλης που διαρκεί 72 περίπου ώρες και παρέχει ανακούφιση από τον πόνο και άλλα.

Συμπερασματικά θα μπορούσε να πει κανείς ότι ένα φάρμακο για να περάσει τις φυσιολογικές μεμβράνες των κυττάρων και να απορροφηθεί από τον οργανισμό χρειάζεται:

• να γίνει διάλυμα σύμφωνα με την εξίσωση των Noyes-Whitney
• να παραμείνει μη ιονισμένο σύμφωνα με την εξίσωση των Henderson-Hasselbach και
• να διαχυθεί διαμέσου των μεμβρανών σύμφωνα με τον πρώτο νόμο του Fick.