Μια πολύπλοκη σχέση ισορροπίας εν δράσει

(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: PROJECT CBD, “CANNABIS & THE IMMUNE SYSTEM: A COMPLEX BALANCING ACT” https://www.projectcbd.org/science/cannabis-and-immune-systemBY MARY BILES, ON MAY 08, 2019)

Ένα νέο κύμα έρευνας δείχνει ότι τα κανναβινοειδή έχουν ένα προσαρμογόνο, ανοσοδιαμορφωτικό αποτέλεσμα, αντί απλώς να καταστέλλουν την δραστηριότητα του ανοσοποιητικού, όπως νόμιζαν κάποιοι.

Η Cannabis sativa καταναλώνεται για λόγους υγείας και διατροφής εδώ και χιλιάδες χρόνια. Πολλοί αρχαίοι πολιτισμοί, από τους Κινέζους μέχρι τους Έλληνες, περιελάμβαναν την κάνναβη στην φαρμακοποιία τους. Τότε, κανείς δεν αμφισβητούσε το πώς ή το γιατί η κάνναβη απαλλάσσει από τον πόνο και ηρεμεί. Ήταν ένας χρήσιμος σύμμαχος και αυτό ήταν και το μόνο που είχε σημασία.

Ερχόμενοι στα γρήγορα στο σήμερα και στον 21ο αιώνα, οι επιστήμονες προσπαθούν να κατανοήσουν όχι μόνο τη μοριακή σύνθεση της κάνναβης, αλλά και τον τρόπο με τον οποίο αλληλεπιδρά με το σύνθετο δίκτυο των βιολογικών συστημάτων που υπάρχουν στο σώμα μας. Ωστόσο, παρά τις πολλές συναρπαστικές ανακαλύψεις, ακόμη γνωρίζουμε σχετικά λίγα, ειδικά όταν πρόκειται για την αλληλεπίδραση μεταξύ της κάνναβης και του ανοσοποιητικού μας συστήματος.

Μερικές μελέτες δείχνουν ότι τα κανναβινοειδή όπως η THC και η CBD είναι ανοσοκατασταλτικά[1], γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την ανακούφιση που βιώνουν οι χρήστες κάνναβης με τις αυτοάνοσες ασθένειες και την χρόνια φλεγμονή[2]. Άλλες μελέτες[3] έχουν δείξει ότι η τακτική χρήση κάνναβης μπορεί να αυξήσει τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων σε διαταραχές ανοσοανεπάρκειας όπως αυτή από την μόλυνση με τον ιό HIV, γεγονός που υποδηλώνει ότι όντως επιφέρει ένα αποτέλεσμα ανοσοκαταστολής.

[1] Sadiye Amcaoglu Rieder, Ashok Chauhan, Ugra Singh, Mitzi Nagarkatti, Prakash Nagarkatti “Cannabinoid-induced apoptosis in immune cells as a pathway to immunosuppression” (Η επαγόμενη από κανναβινοειδή απόπτωση στα ανοσοκύτταρα ως μια οδό ανοσοκαταστολής) Immunobiology. 2010 Aug;215(8):598–605.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3005548/

Περίληψη

“Τα κανναβινοειδή είναι μια ομάδα ενώσεων που υπάρχουν στο φυτό της κάνναβης (Cannabis sativa L.). Μεσολαβούν τα φυσιολογικά και συμπεριφορικά αποτελέσματά τους ενεργοποιώντας συγκεκριμένους υποδοχείς κανναβινοειδών. Με την πρόσφατη ανακάλυψη των κανναβινοειδών υποδοχέων (CB1 και CB2) και του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, η έρευνα σε αυτόν τον τομέα έχει επεκταθεί εκθετικά. Τα κανναβινοειδή έχουν αποδειχθεί ότι δρουν ως ισχυροί ανοσοκατασταλτικοί και αντιφλεγμονώδεις παράγοντες και έχουν αποδειχθεί ότι μεσολαβούν ευεργετικά αποτελέσματα σε ένα ευρύ φάσμα ανοσοδιαμεσολαβούμενων ασθενειών όπως η πολλαπλή σκλήρυνση, ο διαβήτης, το σηπτικό σοκ, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και το αλλεργικό άσθμα. Ο κανναβινοειδής υποδοχέας 1 (CB1) εκφράζεται κυρίως στα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος καθώς και στην περιφέρεια. Αντίθετα, ο κανναβινοειδής υποδοχέας 2 (CB2) εκφράζεται κυρίως σε ανοσοκύτταρα. Οι ακριβείς μηχανισμοί μέσω των οποίων τα κανναβινοειδή προκαλούν ανοσοκαταστολή αρχίζουν τώρα να γίνονται κατανοητοίκαι μπορούν ευρέως να ταξινομηθούν σε τέσσερις οδούς: απόπτωση, αναστολή πολλαπλασιασμού, καταστολή παραγωγής κυτοκίνης και χημειοκίνης και επαγωγή ρυθμιστικών κυττάρων Τ (T regs). Μελέτες από το εργαστήριό μας επικεντρώθηκαν στους μηχανισμούς επαγωγής απόπτωσης από φυσικά και συνθετικά κανναβινοειδή μέσω ενεργοποίησης υποδοχέων CB2. Στην παρούσα επισκόπηση θα επικεντρωθούμε στους αποπτωτικούς μηχανισμούς ανοσοκαταστολής που προκαλούνται από τα κανναβινοειδή σε διαφορετικούς πληθυσμούς ανοσοκυττάρων και θα συζητήσουμε το πώς η ενεργοποίηση του CB2 παρέχει μια νέα θεραπευτική μέθοδο έναντι των φλεγμονωδών και αυτοάνοσων ασθενειών καθώς και των κακοηθειών του ανοσοποιητικού συστήματος χωρίς να ασκεί το κάποια ψυχοτρόπο επίδραση”.

[2] “INFLAMMATION” (Φλεγμονή) https://www.projectcbd.org/cbd-for/inflammation

[3] Patricia E Molina, Angela M Amedee, Nicole J LeCapitaine, Jovanny Zabaleta, Mahesh Mohan, Peter J Winsauer, Curtis Vande Stouwe, Robin R McGoey, Matthew W Auten, Lynn LaMotte, Lawrance C Chandra, Leslie L Birke “Modulation of Gut-Specific Mechanisms by Chronic Δ9-Tetrahydrocannabinol Administration in Male Rhesus Macaques Infected with Simian Immunodeficiency Virus: A Systems Biology Analysis” (Διαμόρφωση ειδικών μηχανισμών του γαστρεντερικού συστήματος με χρόνια χορήγηση Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε αρσενικούς Rhesus Macaques που έχουν μολυνθεί με τον Simian ιό ανοσοανεπάρκειας: Μια ανάλυση της βιολογίας των συστημάτων) AIDS Res Hum Retroviruses. 2014 Jun 1;30(6):567–578.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4046212/

Περίληψη

“Οι μελέτες μας κατέδειξαν ότι η χρόνια χορήγηση Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) έχει σαν αποτέλεσμα γενικευμένη εξασθένιση του ιικού φορτίου και της φλεγμονής των ιστών σε αρσενικούς Rhesus Macaques που έχουν προσβληθεί από τον simian ιό της ανοσολογικής ανεπάρκειας (simian immunodeficiency virus, SIV). Ο λεμφοειδής ιστός που σχετίζεται με το έντερο είναι μια σημαντική θέση για τον πολλαπλασιασμό του HIV και τη φλεγμονή που μπορεί να επηρεάσει την εξέλιξη της νόσου. Χρησιμοποιήσαμε μια προσέγγιση των συστημάτων για την εξέταση του δωδεκαδακτυλικού ανοσοποιητικού περιβάλλοντος σε αρσενικούς πιθήκους 4-8 ετών που εμβολιάστηκαν ενδοφλέβια με SIVMAC251 μετά από 17 μήνες χρόνιας χορήγησης THC (0,18-0,32mg/kg, ενδομυϊκά, δύο φορές ημερησίως). Τα δείγματα ιστού του δωδεκαδακτύλου που αποκόπηκαν από τα πειραματόζωαμε χρόνια θεραπεία με THC (N = 4) και με φορέα (VEH) (Ν = 4) σε ~5 μήνες μετά τον εμβολιασμό έδειξαν χαμηλότερο ιικό φορτίο, αυξημένη duodenal integrin beta 7+(β7) CD4+ και CD8 κεντρικής μνήμης Τ κύτταρα και μια σημαντική προνομιακή αύξηση στην έκφραση της κυτοκίνης Th2. Η ανάλυση γονιδιακής συστοιχίας ταυτοποίησε έξι γονίδια που εκφράστηκαν διαφορικά σε εντερικά δείγματα των ζώων THC/SIV σε σύγκριση με εκείνα που εκφράστηκαν διαφορικά μεταξύ των ζώων VEH/SIV και των μη μολυσμένων ελέγχων. Αυτά τα γονίδια αναγνωρίστηκαν ως έχοντα σημαντική (1) απόπτωση, (2) κυτταρική επιβίωση, πολλαπλασιασμό και μορφογένεση, και (3) μεταβολικές διαδικασίες ενέργειας και υποστρώματος. Πρόσθετη ανάλυση που συγκρίνει την έκφραση του δωδεκαδακτυλικού γονιδίου σε ζώα THC/SIV έναντι των VEH/SIV αναγνώρισε 93 διαφορετικά εκφρασμένα γονίδια που συμμετέχουν σε διαδικασίες που εμπλέκονται στην συστολή μυών, αναδίπλωση πρωτεϊνών, αναδιαμόρφωση κυτταροσκελετού, κυτταρική προσκόλληση και κυτταρική σηματοδότηση. Η ανοσοϊστοχημική χρώση έδειξε εξασθενημένη απόπτωση στα epithelial crypt cells THC/SIV των υποκειμένων. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι οι χρόνιοι πληθυσμοί των δωδεκαδακτυλικών Τ κυττάρων που τροποποιήθηκαν με χρόνιο τρόπο χορήγησης THC, ευνοούσαν την ισορροπία των κυτοκινών Pro-Th2 και την μειωμένη απόπτωση του εντέρου. Αυτά τα ευρήματα αποκαλύπτουν νέους μηχανισμούς οι οποίοι ενδέχεται να συμβάλλουν στη διαμόρφωση της νόσου με τη μεσολάβηση των κανναβινοειδών”.

Το όλο θέμα γίνεται ακόμα πιο περίπλοκο όταν θεωρήσουμε ότι οι επιπτώσεις της κάνναβης προκαλούνται κυρίως από το ενδοκανναβινοειδές σύστημα, το οποίο οι επιστήμονες πιστεύουν ότι αλληλεπιδρά με όλες τις βιολογικές δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένου και του ανοσοποιητικού μας συστήματος.

Εν κατακλείδι, μένει να ανακαλυφθούν πολλά σχετικά με το πώς η κάνναβη επηρεάζει το ανοσοποιητικό μας σύστημα. Ακολουθούν μερικά από αυτά που γνωρίζουμε μέχρι στιγμής.

ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΜΑΣ ΣΥΣΤΗΜΑ – ΜΙΑ ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ

Είμαστε συνεχώς εκτεθειμένοι σε μολυσματικές ασθένειες, βακτηρίδια και ιούς (αντιγόνα), όλα με πρόθεση να μας “φάνε” ζωντανούς. Χωρίς ενσωματωμένες άμυνες για να κρατήσουμε αυτούς τους εισβολείς υπό έλεγχο είτε απωθώντας τους (με το τεράστιο όργανο που μας περιβάλει, το δέρμα μας) είτε περιορίζοντας τους (ανοσοποιητικό), όλοι θα είχαμε μια διάρκεια ζωής περίπου στα πέντε λεπτά πάνω σε αυτόν τον πλανήτη. Ευτυχώς έχουμε ένα ανοσοποιητικό σύστημα: το σύνθετο δίκτυο κυττάρων, ιστών και οργάνων, που λειτουργεί με στρατιωτική ακρίβεια για να μας κρατάει υγιείς.

Ένας βασικός παίκτης στο οπλοστάσιο του ανοσοποιητικού συστήματος είναι τα λευκά αιμοσφαίρια ή λευκοκύτταρα, τα οποία αναζητούν και καταστρέφουν τυχόν ανεπιθύμητους επισκέπτες. Τα λευκοκύτταρα μπορούν να χωριστούν σε δύο ομάδες: 1) τα λεμφοκύτταρα (Β κύτταρα και Τ κύτταρα) που καταστρέφουν τα αντιγόνα και βοηθούν τον οργανισμό να θυμάται τους προηγούμενους επιτιθέμενους και 2) φαγοκύτταρα που απορροφούν και εξουδετερώνουν αλλοδαπούς εισβολείς.

Πολλοί από εμάς είναι εξοικειωμένοι με τα Τ κύτταρα λόγω της σχέσης τους με τον ιό HIV, ο οποίος τα εκμηδενίζει. Αυτό είναι που κάνει τους ασθενείς με HIV στο να είναι ευάλωτοι σε κανονικά αβλαβείς λοιμώξεις.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα διαδραματίζει επίσης βασικό ρόλο στην ανίχνευση δυσλειτουργικών κυττάρων στο σώμα μας και, μέσω της διαδικασίας απόπτωσης ή του κυτταρικού θανάτου, εξασφαλίζει ότι αυτά τα κύτταρα δεν θα συνεχίσουν να αναπτύσσονται και δεν θα γίνουν όγκοι.

Η θανάτωση των κυττάρων είναι ένα κρίσιμο στοιχείο ενός υγιούς λειτουργικού ανοσοποιητικού συστήματος, το οποίο διατηρεί μια ευαίσθητη ισορροπία μεταξύ της ανάπτυξης και του θανάτου. Εάν, για παράδειγμα, υπάρχει πάρα πολύ κυτταρικός θάνατος, μπορεί να προκύψουν αυτοάνοσες ασθένειες, ενώ πολύ λίγος κυτταρικός θάνατος μπορεί να να δημιουργήσει το τέλειο περιβάλλον για τον καρκίνο.

ΤΟ ΕΝΔΟΚΑΝΝΑΒΙΝΟΕΙΔΕΣ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΙ ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Η βέλτιστη ανοσολογική λειτουργία συνεπάγεται μια σύνθετη πράξη εξισορρόπησης που βασίζεται στη συνεχή επικοινωνία μεταξύ των ανοσοποιητικών μας κυττάρων, των ιστών και των οργάνων μας. Με την ανακάλυψη του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (ΕΚΣ) τη δεκαετία του ‘90, οι επιστήμονες έχουν βρει ένα άλλο βασικό κομμάτι του παζλ.

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα περιλαμβάνει δύο κύριους υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G (τους CB1 και CB2), τους ενδογενείς υποκαταστάτες γνωστούς ως ενδοκανναβινοειδή (τα ανανδαμίδιο και 2-AG), συν τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν τα ενδοκανναβινοειδή μας και τα ένζυμα που τα διασπούν μέσα στο σώμα μας.

Τα ενδοκανναβινοειδή παράγονται κατόπιν αιτήσεως, ταξιδεύουν προς τα πίσω σε χημικές συνάψεις και ρυθμίζουν την κυτταρική δραστηριότητα. Αυτό εξηγεί εν μέρει γιατί το ΕΚΣ έχει οριστεί ως ένας ομοιοστατικός ρυθμιστής, καθώς συνεχώς εργάζεται για να διατηρήσει μια κατάσταση βιολογικής ισορροπίας.

Το ΕΚΣ ρυθμίζει μια πληθώρα φυσιολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της ανοσολογικής λειτουργίας και της φλεγμονής. Και οι υποδοχείς CB1 και CB2 μπορούν να βρεθούν σε ανοσοκύτταρα, αν και υπάρχουν μεταξύ 10-100 φορές περισσότεροι υποδοχείς CB2 εκεί από ότι σε CB1. Τα ενδοκανναβινοειδή δρουν στα ανοσοκύτταρα απευθείας μέσω του υποδοχέα CB2.

Η ενεργοποίηση του υποδοχέα CB2 δημιουργεί αντιφλεγμονώδη δράση και ως εκ τούτου αποτελεί θεραπευτικό στόχο για αυτοάνοσες διαταραχές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες(1). Ωστόσο, οποιαδήποτε ανοσοκατασταλτική δραστηριότητα από το ΕΚΣ θεωρείται παροδική και μπορεί να αντικατασταθεί όταν είναι απαραίτητο σε παρουσία μιας λοίμωξης(2).

Οι επιστήμονες γνωρίζουν ότι τα φυτικά κανναβινοειδή όπως η τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και η κανναβιδιόλη (CBD) επηρεάζουν την υγεία μας αλληλεπιδρώντας με διαφορετικούς τρόπους με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Επομένως, έχει νόημα το ότι η κατανάλωση κάνναβης για ιατρικούς σκοπούς θα επηρεάσει επίσης άμεσα το ανοσοποιητικό μας σύστημα. Αλλά οι ερευνητές αγωνίζονται να καταλάβουν το πώς ακριβώς γίνεται αυτό.

Η ΚΑΝΝΑΒΗ ΚΑΙ ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΜΑΣ ΣΥΣΤΗΜΑ

Όταν μιλάμε για την κάνναβη, έχουμε να κάνουμε με πάνω από 400 διαφορετικά μόρια. Σε αυτά περιλαμβάνονται τα πιο συχνά μελετημένα κανναβινοειδή όπως η THC και η CBD, περισσότερα από 100 άλλα δευτερεύοντα κανναβινοειδή, δεκάδες τερπένια[4] και πλήθος φλαβονοειδών, ο συνδυασμός των οποίων ποικίλει ανάλογα με την ποικιλία της κάνναβης (το λεγόμενο χημικό προφίλ μιας ποικιλίας κάνναβης).

[4] “TERPENES AND THE ‘ENTOURAGE EFFECT’” (Τα τερπένια και η ‘συνδυαστική επίδραση’) https://www.projectcbd.org/science/terpenes-and-entourage-effect

Ενώ οι περισσότερες έρευνες έχουν διεξαχθεί σε μεμονωμένα κανναβινοειδή, ιδιαίτερα στην THC και στην CBD, αν ψάχνουμε για κάποια συμπεράσματα σχετικά με τον τρόπο που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό μας σύστημα, θα πρέπει να το ξαναδούμε πιο σφαιρικά και συνολικά.

Η THC αποτέλεσε το επίκεντρο του όγκου της έρευνας. Η THC δεσμεύεται στον υποδοχέα CB2 και τον ενεργοποιεί και αυτό έχει αντιφλεγμονώδη δράση. Αυτό υποδηλώνει ότι η THC είναι ανοσοκατασταλτική[5]. Κατά συνέπεια, η THC πιστεύεται ότι δείχνει υπόσχεση για τις αυτοάνοσες ασθένειες, όπως η Νόσος του Crohn[6] και η πολλαπλή σκλήρυνση[7]. Η CBD, παρά τη μικρή συγγένεια δέσμευσης με τους υποδοχείς κανναβινοειδών, θεωρείται επίσης ότι είναι ένας ανοσοκατασταλτικός[8] παράγοντας, μειώνοντας την παραγωγή κυτοκίνης(3) και αναστέλλοντας τη λειτουργία των Τ-κυττάρων(4).

[5] Lei Yang, Fei-Fei Li, Yu-Chen Han, Bin Jia, Yin Ding “Cannabinoid Receptor CB2 Is Involved in Tetrahydrocannabinol-Induced Anti-Inflammation against Lipopolysaccharide in MG-63 Cells” (Ο υποδοχέας κανναβινοειδούς CB2 εμπλέκεται στην επαγόμενη από τετραϋδροκανναβινόλη αντιφλεγμονώδη δράση ενάντια σε λιποπολυσακχαρίτη σε κύτταρα MG-63) Mediators Inflamm. 2015;2015:362126.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4310496/

Περίληψη

“Το κανναβινοειδές Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας (osteoarthritis, ΟΑ), ο μηχανισμός, ωστόσο, παραμένει ασαφής. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα κανναβινοειδών CB2 μειώνει τη φλεγμονή. Αν η ενεργοποίηση CB2 εμπλέκεται στην προκαλούμενη από THC θεραπευτική δράση για την ΟΑ είναι ακόμη άγνωστο. Η κοφιλίνη-1 (cofilin-1) είναι πρωτεΐνη κυτοσκετίνης, που συμμετέχει στη φλεγμονή στην ΟΑ. Σε αυτή τη μελέτη, τα κύτταρα MG-63, γραμμή κυττάρων οστεοσαρκώματος, εκτέθηκαν σε λιποπολυσακχαρίτη (LPS) για να μιμηθούν τη φλεγμονή της ΟΑ. Υποθέσαμε ότι η ενεργοποίηση του CB2 εμπλέκεται στην επαγόμενη από THC αντιφλεγμονώδη δράση στα κύτταρα MG-63 που εκτίθενται σε LPS και η αντιφλεγμονώδης δράση προκαλείται από την κοφιλίνη-1. Διαπιστώσαμε ότι η THC κατέστειλε την απελευθέρωση προφλεγμονωδών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNF-α), ιντερλευκίνης- (IL-) 1β, IL-6 και IL-8, μείωσε την έκφραση πυρηνικού παράγοντα-κΒ (NF-κΒ) και αναστέστειλε την προς τα πάνω ρύθμιση της πρωτεΐνης κοφιλίνη-1 στα κύτταρα MG-63 διεγερμένα με LPS. Ωστόσο, η χορήγηση του ανταγωνιστή του υποδοχέα CB2 ή του CB2-siRNA, όχι του ανταγωνιστή CB1 AM251, μερικώς κατάργησε τα προκαλούμενα από THC αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα παραπάνω. Επιπλέον, η υπερέκφραση της κοφιλίνης-1 αναστέλλει σημαντικά τα προκαλούμενα από THC αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα στα κύτταρα MG-63. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο CB2 εμπλέκεται στην επαγόμενη από THC αντιφλεγμονώδη δράση σε κύτταρα MG-63 διεγερμένα με LPS και η αντιφλεγμονώδη δράση μπορεί να μεσολαβείται από την κοφιλίνη-1.

[6] “COLITIS & CROHN’S DISEASE” (Κολίτιδα και Νόσος του Crohn) https://www.projectcbd.org/cbd-for/crohns

[7] “MULTIPLE SCLEROSIS (MS)” (Πολλαπλή σκλήρυνση (MS)) https://www.projectcbd.org/multiple-sclerosis-ms

[8] Barbara L F Kaplan, Alison E B Springs, Norbert E Kaminski “The Profile of Immune Modulation by Cannabidiol (CBD) Involves Deregulation of Nuclear Factor of Activated T Cells (NFAT)” (Το προφίλ της ανοσοποιητικής διαμόρφωσης από την κανναβιδιόλη (CBD) περιλαμβάνει την απορύθμιση του πυρηνικού παράγοντα ενεργοποιημένων Τ κυττάρων (NFAT)) Biochem Pharmacol. 2008 Sep 15;76(6):726–737.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2748879/

Περίληψη

“Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι μια ένωση κανναβινοειδούς που προέρχεται από το φυτό Cannabis Sativa και δεν έχει υψηλή συγγένεια είτε για τους υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 είτε για τους CB2. Παρόμοια με άλλα κανναβινοειδή, αποδείξαμε προηγουμένως ότι η CBD κατέστειλε την παραγωγή ιντερλευκίνης-2 (IL-2) από εστέρες φορβόλης και ιονοφόρο ασβεστίου (ΡΜΑ/Io) ενεργοποίηση σε σπληνοκύτταρα ποντικού. Έτσι, το επίκεντρο των παρόντων μελετών ήταν να χαρακτηρίσουν περαιτέρω το αποτέλεσμα της CBD στην ανοσολογική λειτουργία. Η CBD καταστέλλει επίσης έκφραση mRNA IL-2 και ιντερφερόνης-γ (ΙΡΝ-γ), πολλαπλασιασμό και έκφραση κυτταρικής επιφάνειας της άλφα αλυσίδας υποδοχέα IL-2, CD25. Ενώ όλες αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζουν το γεγονός ότι η CBD καταστέλλει τη λειτουργία των κυττάρων Τ, τώρα αποδεικνύουμε ότι η CBD καταστέλλει την παραγωγή IL-2 και IFN-γ σε καθαρισμένα σπληνικά Τ κύτταρα. Η CBD καταστέλλει επίσης τη μεταγραφική δραστικότητα του ενεργοποιητή πρωτεΐνης-1 (ΑΡ-1) και του πυρηνικού παράγοντα των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων (NFAT), οι οποίοι είναι κρίσιμοι ρυθμιστές της IL-2 και της IFN-γ. Επιπλέον, η CBD κατέστειλε την απόκριση των κυττάρων που σχηματίζουν αντισώματα κυττάρων ανοσοσφαιρίνης Μ του αίματος σχηματίζοντας απόκριση κυττάρων (αντι-sRBC IgM AFC). Τέλος, με τη χρήση σπληνοκυττάρων προερχόμενων από ποντικούς CB1-/- / CB2-/-, προσδιορίστηκε ότι η καταστολή της IL-2 και της IFN-γ και η καταστολή της in vitro αντι-sRBC IgM AFC απόκρισης εμφανίστηκαν ανεξάρτητα τόσο από τονCB1 όσο και από τον CB2. Ωστόσο, το μέγεθος της ανοσοαπόκρισης στο sRBC ήταν σημαντικά μειωμένο σε CB1-/- / CB2-/- ποντίκια. Λαμβανόμενα μαζί, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η CBD καταστέλλει τη λειτουργία των κυττάρων Τ και ότι οι CB1 ή/και CB2 διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στο μέγεθος της in vitro αντι-sRBC IgM AFC απόκρισης”.

Αλλά αυτό είναι μόνο ένα μέρος της ιστορίας. Ένα νέο κύμα έρευνας και η ανεύρεση ανεπίσημων στοιχείων δείχνει ότι τα κανναβινοειδή έχουν ένα προσαρμοστικό, ανοσοδιαμορφωτικό αποτέλεσμα, αντί απλώς στο να καταστέλλουν την ανοσοποιητική δραστηριότητα.

ΚΑΝΝΑΒΗ ΚΑΙ HIV

Η ιατρική χρήση της κάνναβης είναι μια καθιερωμένη παρηγορητική θεραπεία για τον ιό HIV χάρη στην ικανότητα του φυτού να μειώνει το άγχος[9], να βελτιώνει την όρεξη[10] και να διευκολύνει στην αντιμετώπιση του πόνου[11]. Ωστόσο, η πρόσφατη έρευνα αναδεικνύει ακόμη περισσότερο τον ρόλο της THC, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να βελτιώσει πραγματικά το ανοσοποιητικό σύστημα, βελτιώνοντας ενδεχομένως τα αποτελέσματα που θα έχουν οι ασθενείς.

[9] “ANXIETY” (Άγχος) https://www.projectcbd.org/cbd-for/anxiety

[10] “DIET & THE ENDOCANNABINOID SYSTEM” (Διατροφή και Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα) https://www.projectcbd.org/food-for-thought-diet-cannabis-and-the-endocannabinoid-system

[11] “PAIN” (Πόνος) https://www.projectcbd.org/cbd-for/pain

Αρχικά είχαμε προκλινική έρευνα που επιβεβαίωσε την άποψη ότι η THC ήταν ανοσοκατασταλτική στον ιό HIV, αυξάνοντας το ιικό φορτίο και επιδεινώνοντας την ασθένεια(5). Πρόσφατες έρευνες, ωστόσο, πρότειναν ότι δίνει ανοσο-διεγερτικές επιδράσεις.

Μια μελέτη[12] του 2011 από τους επιστήμονες του Lousiana State University αποκάλυψε εκπληκτικά αποτελέσματα όταν πίθηκοι έλαβαν THC σε διάστημα 28 ημερών πριν από τη μόλυνση SIV (την έκδοση simian του ιού). Η THC φαίνεται ότι έχει κάποιο προστατευτικό αποτέλεσμα, επιμηκύνοντας τις ζωές των πιθήκων και μειώνοντας το ιικό φορτίο.

[12] Patricia E Molina, Peter Winsauer, Ping Zhang, Edith Walker, Leslie Birke, Angela Amedee, Curtis Vande Stouwe, Dana Troxclair, Robin McGoey, Kurt Varner, Lauri Byerley, Lynn LaMotte “Cannabinoid Administration Attenuates the Progression of Simian Immunodeficiency Virus” (Η χορήγηση κανναβινοειδών εξασθενεί την εξέλιξη του ιού της ανοσοανεπάρκειας σε πιθήκους) AIDS Res Hum Retroviruses. 2011 Jun;27(6):585–592.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131805/

Περίληψη

“Η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ9-THC), το κύριο ψυχοδραστικό συστατικό στην κάνναβη, είναι εγκεκριμένη από την FDA για τη βελτίωση της σπατάλης που σχετίζεται με το AIDS. Επειδή οι υποδοχείς κανναβινοειδών εκφράζονται σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, η χρόνια χρήση Δ9-ΤΗC μπορεί να επηρεάσει την εξέλιξη της νόσου στον HIV. Εξετάσαμε την επίδραση της χρόνιας χορήγησης Δ9-THC (0,32mg/kg im, 2 φορές ημερησίως) ξεκινώντας 28 ημέρες πριν από τον εμβολιασμό με τον ιό ανοσοανεπάρκειας πιθήκου (SIVmac251, 100 TCID50/ml, iv), σε ανοσοποιητικούς και μεταβολικούς δείκτες της νόσου κατά τη διάρκεια της αρχικής 6 μηνών ασυμπτωματικής φάσης της μόλυνσης στους rhesus macaques. Ο εμβολιασμός SIVmac251 είχε ως αποτέλεσμα μετρήσιμο ιικό φορτίο, μειωμένο λόγο CD4+ / CD8+ λεμφοκυττάρων και αυξημένο πολλαπλασιασμό CD8+. Η θεραπεία με Δ9-THC των ζώων που έχουν μολυνθεί με SIV παρήγαγε ελάσσονα έως καθόλου αποτελέσματα σε αυτές τις παραμέτρους. Ωστόσο, η χρόνια χορήγηση Δ9-THC μείωσε την πρόωρη θνησιμότητα από τη μόλυνση SIV (p = 0,039), και αυτό συσχετίστηκε με την εξασθένιση του ιικού φορτίου πλάσματος και CSF και τη συγκράτηση της σωματικής μάζας (p = NS). In vitro, Δ9-THC (10μm) μείωσε τον ιικό αναδιπλασιασμό SIV (10 TCIDso) σε κύτταρα ΜΤ4-Κ5. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η χρόνια χορήγηση Δ9-THC δεν αυξάνει το ιικό φορτίο ή δεν επιδεινώνει τη νοσηρότητα και μπορεί στην πραγματικότητα να βελτιώσει την πρόοδο της νόσου SIV. Εικαζόμαστε ότι μειωμένα επίπεδα SIV, συγκράτηση της σωματικής μάζας και εξασθένιση της φλεγμονής είναι πιθανόν μηχανισμοί για τη διαμεσολαβούμενη από Δ9-THC ρύθμιση της εξέλιξης της νόσου που δικαιολογούν περαιτέρω μελέτη”.

Πρόσθετη έρευνα[13] από την ίδια ομάδα το 2014 προώθησε τα ευρήματα αυτά ένα βήμα παραπέρα. Αυτή τη φορά οι πίθηκοι έλαβαν THC για περίοδο δεκαεπτά μηνών πριν από τη μόλυνση με SIV. Όχι μόνο υπήρξε αύξηση των κυττάρων Τ και μείωση του ιικού φορτίου, αλλά η THC φαίνεται να έχει προστατεύσει τους πιθήκους από την εντερική βλάβη που προκαλείται συνήθως από τον ιό(7).

[13] (ό.π.) “Modulation of Gut-Specific Mechanisms by Chronic Δ9-Tetrahydrocannabinol Administration in Male Rhesus Macaques Infected with Simian Immunodeficiency Virus: A Systems Biology Analysis” (Διαμόρφωση ειδικών μηχανισμών του γαστρεντερικού συστήματος με χρόνια χορήγηση Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε αρσενικούς Rhesus Macaques που έχουν μολυνθεί με τον Simian ιό ανοσοανεπάρκειας: Μια ανάλυση της βιολογίας των συστημάτων)

Αυτά τα συναρπαστικά αποτελέσματα έχουν επίσης αναπαραχθεί και στους ανθρώπους. Σε μια μελέτη[14] που διεξήχθη από ερευνητές από πανεπιστήμια της Βιρτζίνια και της Φλόριντα, οι αριθμοί των λευκών αιμοσφαιρίων CD4 και CD8 συγκρίθηκαν σε δείγμα 95 ασθενών με ΗΙV, μερικοί από τους οποίους ήταν χρόνιοι χρήστες κάνναβης(8). Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι και οι δύο τύποι αντισωμάτων ήταν υψηλότεροι σε ασθενείς που χρησιμοποιούν κάνναβη, υποδηλώνοντας ότι το ανοσοποιητικό τους σύστημα ενισχύθηκε από το φυτό.

[14] Keen L 2nd, Abbate A, Blanden G, Priddie C, Moeller FG, Rathore M “Confirmed marijuana use and lymphocyte count in black people living with HIV” (Επιβεβαιωμένη χρήση κάνναβης και μέτρηση λεμφοκυττάρων σε μαύρους ανθρώπους που ζουν με HIV) Drug Alcohol Depend. 2019 May 1;198:112-115.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30903985

Περίληψη

“ΙΣΤΟΡΙΚΟ: Η κάνναβη είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη ψυχαγωγική ουσία με υποτιθέμενες αναλγητικές ιδιότητες και ιδιότητες ενίσχυσης της διάθεσης. Πολλοί άνθρωποι που ζουν με HIV προσδιορίζουν την κάνναβη ως μια παρηγορητική ουσία. Ωστόσο, μέσω του κύριου ψυχοδραστικού του συστατικού, την τετραϋδροκανναβινόλη (THC), είναι γνωστό ότι επηρεάζει το ανοσοποιητικό σύστημα. Οι συνέπειες της χρήσης κάνναβης σε άτομα με HIV είναι ακόμα αμφιλεγόμενες, με πολύ περιορισμένη βιβλιογραφία σε μαύρους ενήλικες.

ΜΕΘΟΔΟΙ: Η παρούσα μελέτη καθορίζει τις διαφορές στον αριθμό των λεμφοκυττάρων, συγκεκριμένα τη διαφοροποίηση των ομάδων αριθμού 4 και 8 (CD4+ και CD8+), μεταξύ των ασθενών που ελέγχθηκαν και βρέθηκαν αρνητικοί σε τεστ ούρων για THC (n = 70) και σε αυτούς που ελέγχθηκαν και βρέθηκαν θετικοί σε τεστ ούρων για THC (n = 25). Το δείγμα περιελάμβανε 95 μαύρους ανθρώπους που ζούσαν με HIV, 51% γυναίκες, με μέση ηλικία 46 ± 11 έτη. Οι συμμετέχοντες παρείχαν ένα δείγμα ούρων για τεστ χρήσης ουσιών και ένας εκπαιδευμένος ερευνητής αποκόμισε κλινικά δεδομένα από κλινικούς χάρτες κατά την ημέρα του διορισμού.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Μετά την προσαρμογή για δημογραφικά και συναφή με ΗIV συνθετικά, οι THC θετικοί ασθενείς είχαν σημαντικά υψηλότερες μετρήσεις CD4+ και CD8+ από τους THC-αρνητικούς ομολόγους τους.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Αυτά τα αποτελέσματα επεκτείνουν τα προηγούμενα ευρήματα ανοσίας που σχετίζονται με τον HIV σε μια υποεκπροσωπούμενη ομάδα και υποδεικνύουν ότι η χρήση THC δεν μειώνει την ανοσολογική λειτουργία όπως μετράται με τον αριθμό των CD. Περαιτέρω έρευνα δικαιολογείται για τις συνολικές επιδράσεις της THC στην ανοσολογική λειτουργία σε HIV θετικούς ασθενείς”.

ΚΑΝΝΑΒΗ, ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Ο καρκίνος θα επηρεάσει έναν στους δυο ανθρώπους σε κάποια στιγμή της ζωής. Δεν υπάρχει κανένας συγκεκριμένος και απλός κανόνας του γιατί θα εμφανιστεί, αλλά οι περισσότεροι καρκίνοι μοιράζονται τον ίδιο μηχανισμό.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα προετοιμάζεται για να εντοπίσει τα αδίστακτα κύτταρα και, μέσω μηχανισμών όπως η απόπτωση, για να εξαλείψει οποιοδήποτε μπορεί να γίνει όγκος. Δυστυχώς, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να ξεπεράσουν το ανοσοποιητικό μας σύστημα, κάνοντάς το μάλιστα να εργαστεί προς όφελός τους.

Η Esther Martinez, ερευνήτρια της επιστήμης των κανναβινοειδών στο Complutense University της Μαδρίτης, περιγράφει ένα είδος αλληλεπίδρασης μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και του ανοσοποιητικού συστήματος. “Όταν ο όγκος μιλάει με τα κύτταρα του ανοσοποιητικού, αναστρέφει το σήμα”, είπε στο Project CBD. “Έτσι, είναι σαν λέει, ‘Είμαι εδώ, και τώρα θέλω να δουλέψετε για μένα’, και αντί να επιτεθούν στον όγκο, δίνει σήματα προ-επιβίωσης, έτσι ώστε το ανοσοποιητικό σύστημα γύρω από τον καρκίνο να περάσει από μια αλλαγή. Οι όγκοι έχουν τη δυνατότητα να κλείσουν το ανοσοποιητικό σύστημα”.

Με το ανοσοποιητικό σύστημα άσφαιρο, τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα. Μέχρι πρόσφατα, τα μόνα εγκεκριμένα αντικαρκινικά όπλα ήταν θεραπείες όπως η χημειοθεραπεία, οι οποίες καταστρέφουν όχι μόνο τα καρκινικά κύτταρα, αλλά και τα ταχέως αναπτυσσόμενα, υγιή κύτταρα.

Δεν αποτελεί έκπληξη λοιπόν για αυτόν τον τεράστιο ενθουσιασμό που εμφανίζεται γύρω από τις αντικαρκινικές ιδιότητες του φυτού της κάνναβης, ιδιαίτερα για την THC και την CBD. Στην πραγματικότητα, ήταν οι συνάδελφοι της Esther στο Complutense University, ο Manuel Guzman και η Cristina Sanchez, οι οποίοι προετοίμασαν το δρόμο για τη διερεύνηση των επιπτώσεων των κανναβινοειδών στην καταστροφή του καρκίνου[15], κυρίως, αλλά όχι αποκλειστικά μέσω της απόπτωσης(9).

[15] BM Guzmán, M J Duarte, C Blázquez, J Ravina, M C Rosa, I Galve-Roperh, C Sánchez,1 G Velasco, L González-Feria “A pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme” (Μια πιλοτική κλινική μελέτη της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε ασθενείς με επαναλαμβανόμενο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα) Br J Cancer. 2006 Jul 17;95(2):197–203.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2360617/

Περίληψη

“Η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και άλλα κανναβινοειδή αναστέλλουν την ανάπτυξη του όγκου και την αγγειογένεση σε ζωικά μοντέλα, οπότε έχει προταθεί η πιθανή εφαρμογή τους ως αντικαρκινικών φαρμάκων. Ωστόσο, το αντικαρκινικό αποτέλεσμα των κανναβινοειδών δεν έχει ποτέ δοκιμαστεί σε ανθρώπους. Εδώ αναφέρουμε την πρώτη κλινική μελέτη που αποσκοπούσε στην εκτίμηση της κανναβινοειδούς αντιογκικής δράσης, συγκεκριμένα μια πιλοτική δοκιμασία φάσης Ι, στην οποία εννέα ασθενείς με επαναλαμβανόμενο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα έλαβαν THC ενδομυϊκά. Οι ασθενείς είχαν προηγουμένως αποτύχει στην τυποποιημένη θεραπεία (χειρουργική επέμβαση και ακτινοθεραπεία) και είχαν σαφή ένδειξη εξέλιξης του όγκου. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί η ασφάλεια της ενδοκρανιακής χορήγησης THC. Αξιολογήσαμε επίσης την δράση THC για το μήκος της επιβίωσης και για τις διάφορες παραμέτρους όγκου-κυττάρου. Ελήφθη μια δοσολογία κλιμάκωσης δόσης για χορήγηση THC. Η χορήγηση κανναβινοειδών ήταν ασφαλής και θα μπορούσε να επιτευχθεί χωρίς εμφανή ψυχοδραστικά αποτελέσματα. Η μέση επιβίωση της κοόρτης από την αρχή της χορήγησης κανναβινοειδών ήταν 24 εβδομάδες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 15-33). Η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των όγκων κυττάρων in vitro και μειώνει την ανοσοχρώση Ki67 κυττάρων όγκου όταν χορηγήθηκε σε δύο ασθενείς. Το προφίλ δίκαιης ασφάλειας της THC, μαζί με την πιθανή αντιπολλαπλασιαστική δράση της σε κύτταρα όγκου που αναφέρθηκε εδώ και σε άλλες μελέτες, μπορεί να αποτελέσει τη βάση για μελλοντικές δοκιμές με στόχο την αξιολόγηση της πιθανής αντινεοπλασιακής δράσης των κανναβινοειδών”.

Ωστόσο, πολύ λίγα είναι γνωστά για τη σχέση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και των κανναβινοειδών σε αυτή τη διαδικασία. Ένας λόγος είναι ότι σε πολλές προκλινικές δοκιμές χρησιμοποιούνται ανθρώπινοι όγκοι εμβολιασμένοι σε ανοσοκατεσταλμένους ποντικούς για να αποφευχθεί η απόρριψη από τους ξενιστές τρωκτικά.

Ορισμένες μελέτες υπάρχουν όπου γίνεται χρήση ανοσοκατασταλμένων ποντικών, όπως η μελέτη του Dr. Wai Liu το 2014, η οποία εξέτασε τις επιδράσεις της THC και της CBD στους όγκους εγκεφάλου όταν συνδυάστηκε με ακτινοθεραπεία. Όχι μόνο οι όγκοι μειώθηκαν σημαντικά, αλλά ελάχιστα έως καθόλου δεν παρατηρήθηκε καμία ανοσοκαταστολή στη μελέτη, σύμφωνα με τον Dr. Wai Liu, ερευνητή στο Λονδίνο και επιστήμονα που ασχολείται με τα κανναβινοειδή(10).

Αυτά είναι ευπρόσδεκτα νέα, καθώς τα κανναβινοειδή μπορούν επίσης να προκαλέσουν απόπτωση στα κύτταρα των λεμφοκυττάρων, ενδεχομένως καταστέλλοντας το ανοσοποιητικό σύστημα. Η ικανότητα των κανναβινοειδών τόσο για την καταστολή όσο και για την ενίσχυση της ανοσολογικής λειτουργίας προσδίδει πίστη στην ιδέα ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα εμπλέκεται στην ανοσορρύθμιση, όπως είπε ο Dr. Liu στο Project CBD: “Υποψιάζομαι ότι τα κανναβινοειδή έχουν διπλού χτυπήματος αποτέλεσμα 1) άμεσης θανάτωσης και 2) ενίσχυσηςτης ανοσίας με την καταστολή εκείνων των ανοσοκυττάρων που χρησιμεύουν για να συγκρατήσουν τα κύτταρα δολοφόνους του ανοσοποιητικού συστήματος”.

ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ

Η αβεβαιότητα σχετικά με την αλληλεπίδραση μεταξύ κανναβινοειδών και του ανοσοποιητικού συστήματος εγείρει αμφιβολίες σχετικά με τη χρήση της κάνναβης κατά την ανοσοθεραπεία. Διακυρρυσσόμενη ως την θεραπεία θαύμα κατά του καρκίνου για το μέλλον, η ανοσοθεραπεία ανακατασκευάζει τα λευκά αιμοσφαίρια για να ανιχνεύσει και να σκοτώσει τον καρκίνο στο σώμα. Μέχρι στιγμής, όμως, έχει υπάρξει μόνο μία μελέτη[16] που εξετάζει το πώς μπορούν τα κανναβινοειδή να επηρεάσουν αυτή τη διαδικασία και τα αποτελέσματα της ήταν προβληματικά.

[16] Taha T, Meiri D, Talhamy S, Wollner M, Peer A, Bar-Sela G “Cannabis Impacts Tumor Response Rate to Nivolumab in Patients with Advanced Malignancies” (Η κάνναβη επηρεάζει τον ρυθμό απόκρισης του όγκου στο Nivolumab σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες) Oncologist. 2019 Apr;24(4):549-554.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30670598

Περίληψη

“ΙΣΤΟΡΙΚΟ: Υπήρξε σημαντική αύξηση στην χρήση ανοσοθεραπείας και κάνναβης πρόσφατα, δύο μορφές που έχουν ανοσορρυθμιστικές επιδράσεις και μπορεί να έχουν πιθανή αλληλεπίδραση. Αξιολογήσαμε την επίδραση της χρήσης κάνναβης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανοσοθεραπεία στο ποσοστό ανταπόκρισης (response rate, RR), στην επιβίωση άνευ εξέλιξης(progression-free survival PFS) και στην συνολική επιβίωση (overall survival, OS).

ΘΕΜΑΤΑ, ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Σε αυτή την αναδρομική μελέτη παρατήρησης, συλλέχθηκαν δεδομένα από τα αρχεία των ασθενών που έλαβαν nivolumab κατά τα έτη 2015-2016 στο νοσοκομείο μας και κάνναβη από έξι εταιρίες παροχής κάνναβης. Περιλήφθηκαν 140 ασθενείς (89 μόνο με nivolumab, 51 με nivolumab και κάνναβη) με προχωρημένο μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνωμα νεφρών διαφανούς κυττάρου. Οι ομάδες ήταν ομοιογενείς όσον αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου. Έγινε σύγκριση μεταξύ των δύο ομάδων.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Σε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο, η κάνναβη ήταν ο μοναδικός σημαντικός παράγοντας που μείωσε το RR στην ανοσοθεραπεία (37,5% RR στην ομάδα μόνο με nivolumab σε σύγκριση με 15,9% στην ομάδα nivolumab και κάνναβη (p = 0,016, λόγος πιθανότητας = 3,13, διάστημα εμπιστοσύνης 95% 1,24-8,1)). Η χρήση κάνναβης δεν ήταν σημαντικός παράγοντας για την PFS ή την OS.Οι παράγοντες που επηρεάζουν την PFS και την OS ήταν το κάπνισμα (προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου [HR]= 2,41 και 2,41 αντίστοιχα) και μεταστάσεις στον εγκέφαλο (προσαρμοσμένος HR = 2,04 και 2,83 αντίστοιχα). Η κατάσταση χαμηλής απόδοσης (προσαρμοσμένος HR = 2,83) επηρέασε μόνο την OS. Τα ποσοστά τετραϋδροκανναβινόλης και κανναβιδιόλης δεν επηρέασαν το RR σε καμία ομάδα (p = 0,393 και 0,116, αντίστοιχα).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Σε αυτή την αναδρομική ανάλυση, η χρήση κάνναβης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανοσοθεραπεία μείωσε το RR, χωρίς να επηρεάσει την PFS ή την OS και χωρίς κάποια σχέση με τη σύνθεση της κάνναβης. Λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς της μελέτης, απαιτείται περαιτέρω προοπτική κλινική μελέτη για τη διερεύνηση πιθανών αλληλεπιδράσεων.

ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΑΚΤΙΚΗ: Παρόλο που τα δεδομένα είναι αναδρομικά και δεν έχει εντοπιστεί σχέση με τη σύνθεση της κάνναβης, αυτές οι πληροφορίες μπορεί να είναι κρίσιμες για τους χρήστες κάνναβης και υποδεικνύει ότι απαιτείται προσοχή κατά την έναρξη της ανοσοθεραπείας”.

Οι ασθενείς που έλαβαν κάνναβη για ιατρικούς σκοπούς παράλληλα με το ανοσοθεραπευτικό φάρμακο καρκίνου Nivolumab ανταποκρίθηκαν κατά 50% λιγότερο σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν μόνο την ανοσοθεραπεία(11). Περιέργως, τα άτομα που έλαβαν κάνναβη υψηλής περιεκτικότητας σε THC ανταποκρίθηκαν καλύτερα στην ανοσοθεραπεία από ότι αυτών με το χαμηλής ισχύος προϊόν THC. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή των συνολικών ποσοστών επιβίωσης για τους ασθενείς.

Υπάρχουν επίσης ανεπίσημες αναφορές από ασθενείς με καρκίνο στην Καλιφόρνια που υποστηρίζουν ότι επωφελήθηκαν από το συνδυασμό ανοσοθεραπείας με ένα σχήμα χαμηλής δόσης, πλούσιο σε CBD έλαιο κάνναβης υπό την επίβλεψη γιατρού. Επιπλέον, ένα μικρό αλλά αυξανόμενο σώμα προκλινικών δεδομένων υποδηλώνει ότι ο συνδυασμός της CBD και της THC με τη συμβατική χημειοθεραπεία και την ακτινοβολία θα μπορούσε να έχει ισχυρό συνεργατικό αποτέλεσμα ως αντικαρκινική θεραπεία. Αλλά αυτά τα ευρήματα δεν έχουν αναπαραχθεί σε ανθρώπινες δοκιμές.

Παρά την έλλειψη σαφήνειας όσον αφορά τα κανναβινοειδή και την ανοσοθεραπεία, η υπεροχή των επιστημονικών δεδομένων υποδηλώνει ότι είναι καιρός να εγκαταλείψουμε την απαρχαιωμένη και παραπλανητική ετικέτα ανοσοκαταστολής και να αγκαλιάσουμε την ιδέα ότι τα κανναβινοειδή είναι αμφίδρομα ανοσοτροποποιητές. Αυτό έκανε ο Dr. Mariano Garcia de Palau στην πρακτική του, ένας Ισπανός κλινικός για τη θεραπεία της κάνναβης και μέλος του Spanish Medical Cannabis Observatory[17].

[17] “Spanish Medical Cannabis Observatory” (Ισπανικό Ιατρικό Παρατηρητήριο για την Κάνναβη) https://www.oedcm.com/

“Πιστεύω ότι [η κάνναβη] είναι ανοσοκατασταλτική όταν υπάρχει υπερ-ανοσολογική απόκριση”, λέει ο Δρ Garcia de Palau, “όμως σε κάθε άλλη περίπτωση ρυθμίζει και διορθώνει το ανοσοποιητικό σύστημα. Στην πραγματικότητα, θα μπορούσαμε να πούμε ότι λειτουργεί σαν το ενδοκανναβινοειδές σύστημα, φέρνοντας ισορροπία στον οργανισμό”.

Τι σημαίνει αυτό στην πράξη εάν χρησιμοποιεί κάποιος τακτικά κάνναβη και έχει ένα υποβαθμισμένο ανοσοποιητικό σύστημα ή ξεκινά ανοσοθεραπεία; Όπου είναι δυνατόν να συμβουλευτεί τον γιατρό του. Αλλιώς, μπορούμε μόνο να ελπίζουμε ότι περισσότερη έρευνα θα ρίξει φως στη σύνθετη σχέση μεταξύ του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, της ανοσολογικής μας αντίδρασης και των ενώσεων στο φυτό της κάνναβης.

Πηγές

1. Caroline Turcotte, Marie-Renée Blanchet, Michel Laviolette, Nicolas Flamand “The CB2 receptor and its role as a regulator of inflammation” (Ο υποδοχέας CB2 και ο ρόλος του ως ρυθμιστής της φλεγμονής) Cell Mol Life Sci. 2016;73(23):4449–4470.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5075023/

Περίληψη

“Ο υποδοχέας CB2 είναι ο περιφερειακός υποδοχέας για τα κανναβινοειδή. Εκφράζεται κυρίως στους ανοσοποιητικούς ιστούς, υπογραμμίζοντας το ενδεχόμενο ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα έχει ανοσοδιαμορφωτικό ρόλο. Από την άποψη αυτή, ο υποδοχέας CB2 αποδείχθηκε ότι ρυθμίζει τις λειτουργίες ανοσοκυττάρων, τόσο σε κυτταρικά όσο και σε ζωικά μοντέλα φλεγμονωδών ασθενειών. Από την άποψη αυτή, πολυάριθμες μελέτες έχουν αναφέρει ότι τα ποντίκια που δεν έχουν τον υποδοχέα CB2 έχουν έναν επιδεινωμένο φλεγμονώδη φαινότυπο. Αυτό υποδηλώνει ότι οι θεραπευτικές στρατηγικές που αποσκοπούν στη διαμόρφωση της σηματοδότησης του CB2 θα μπορούσε να έχουν υπόσχεση για τη θεραπεία διαφόρων φλεγμονωδών καταστάσεων. Εδώ, ανασκοπείται η φαρμακολογία του υποδοχέα CB2, το πρότυπο έκφρασής του και οι οδοί σηματοδότησης που προκαλούνται από την ενεργοποίησή του. Εξετάζουμε στη συνέχεια τη ρύθμιση των λειτουργιών ανοσοκυττάρων από τον υποδοχέα CB2 και τα αποδεικτικά στοιχεία που λαμβάνονται από πρωτογενή ανθρώπινα κύτταρα, αθανατοποιημένες κυτταρικές σειρές και ζωικά μοντέλα φλεγμονής. Τέλος, συζητάμε τις πιθανές θεραπείες που στοχεύουν τον υποδοχέα CB2 και τις ερωτήσεις που παραμένουν προς απόκριση, προκειμένου να καθοριστεί εάν αυτός ο υποδοχέας μπορεί να είναι ένας πιθανός στόχος για τη θεραπεία της φλεγμονώδους νόσου”.

2. Rupal Pandey, Khalida Mousawy, Mitzi Nagarkatti, Prakash Nagarkatti “Endocannabinoids and immune regulation” (“Τα ενδοκανναβινοειδή και η ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος) Pharmacol Res.2009 Aug;60(2):85–92.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3044336/

Περίληψη

“Η φαρμακολογία των κανναβινοειδών έχει σημειώσει σημαντικές προόδους τα τελευταία χρόνια μετά την ανακάλυψη των υποδοχέων κανναβινοειδών. Αυτές οι ανακαλύψεις έχουν προσθέσει στην αντίληψή μας για την εξωγενή και ενδογενή κανναβινοειδή σηματοδότηση μαζί με την εξερεύνηση των διαφόρων οδών βιοσύνθεσης, μοριακής δομής, απενεργοποίησης και ανατομικής κατανομής των υποδοχέων σε όλο το σώμα. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα εμπλέκεται στην ανοσορύθμιση και τη νευροπροστασία. Σε αυτό το άρθρο εξετάσαμε τους πιθανούς μηχανισμούς ρύθμισης της ανοσοαπόκρισης από τα ενδοκανναβινοειδή που περιλαμβάνουν τη ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων, την επίδραση στο δίκτυο των κυτοκινών, την επαγωγή απόπτωσης σε ανοσοκύτταρα και την προς τα κάτω ρύθμιση της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης. Μελέτες από το εργαστήριό μας έχουν δείξει ότι η χορήγηση ενδοκανναβινοειδών ή η χρήση αναστολέων ενζύμων που διασπούν τα ενδοκανναβινοειδή, οδηγεί σε ανοσοκαταστολή και ανάκτηση από ανοσομεσολαβούμενη βλάβη οργάνων όπως το ήπαρ. Έτσι, ο χειρισμός των ενδοκανναβινοειδών in vivo μπορεί να αποτελέσει μια νέα μέθοδο θεραπείας έναντι των φλεγμονωδών διαταραχών”.

3. Francieli Vuolo, Fabricia Petronilho, Beatriz Sonai, Cristiane Ritter, Jaime E C Hallak, Antonio Waldo Zuardi, José A Crippa, Felipe Dal-Pizzol “Evaluation of Serum Cytokines Levels and the Role of Cannabidiol Treatment in Animal Model of Asthma” (Αξιολόγηση των επιπέδων των κυτοκινών ορού και ο ρόλος της θεραπείας με κανναβιδιόλη στο ζωικό μοντέλο άσθματος) Mediators Inflamm. 2015;2015:538670.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4458548/

Περίληψη

“Το άσθμα αντιπροσωπεύει ένα πρόβλημα δημόσιας υγείας και κατά παράδοση χαρακτηρίζεται ως ατοπική ασθένεια, όπου το αλλεργιογόνο μπορεί να προκαλέσει κλινική φλεγμονή των αεραγωγών, βρογχική υπεραντιδραστικότητα και αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών. Μελέτες έχουν καταδείξει την παρουσία Τ-βοηθητικών 2 λεμφοκυττάρων στον πνεύμονα ασθενών με άσθμα. Αυτά τα κύτταρα εμπλέκονται στην παραγωγή κυτοκινών που ρυθμίζει τη σύνθεση ανοσοσφαιρίνης. Αναγνωρίζοντας ότι η αλληλεπίδραση των κυττάρων Τ με αντιγόνα / αλλεργιογόνα είναι το κλειδί για την ανάπτυξη φλεγμονωδών ασθενειών, ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι να αξιολογήσει το αντιφλεγμονώδες δυναμικό της κανναβιδιόλης (CBD) σε αυτή τη ρύθμιση. Το άσθμα προκλήθηκε σε ποντικούς Wistar ηλικίας 8 εβδομάδων από ovalbumin (OVA). Στις τελευταίες 2 ημέρες της πρόκλησης με OVA τα ζώα έλαβαν CBD (5mg/kg, ενδοπεριτοναϊκά) και σκοτώθηκαν 24 ώρες μετά. Τα επίπεδα IL-4, IL-5, IL-13, IL-6, IL-10 και ΤΝΡ-α προσδιορίστηκαν στον ορό. Η θεραπεία CBD ήταν σε θέση να μειώσει τα επίπεδα στο ορό όλων των αναλυόμενων κυτοκινών εκτός από τα επίπεδα της IL-10. Η CBD φαίνεται να είναι ένα πιθανό νέο φάρμακο για τη ρύθμιση της φλεγμονώδους αντίδρασης στο άσθμα”.

4. (ό.π.) “The Profile of Immune Modulation by Cannabidiol (CBD) Involves Deregulation of Nuclear Factor of Activated T Cells (NFAT)” (Το προφίλ της ανοσοποιητικής διαμόρφωσης από την κανναβιδιόλη (CBD) περιλαμβάνει την απορύθμιση του πυρηνικού παράγοντα ενεργοποιημένων Τ κυττάρων (NFAT))
5. Roth MD, Tashkin DP, Whittaker KM, Choi R, Baldwin GC “Tetrahydrocannabinol suppresses immune function and enhances HIV replication in the huPBL-SCID mouse” (Η τετραϋδροκανναβινόλη καταστέλλει την ανοσολογική λειτουργία και ενισχύει την αντιγραφή του HIV στο ποντίκι huPBL-SCID) Life Sci. 2005 Aug 19;77(14):1711-22.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15964028

Περίληψη

“Επιδημιολογικές μελέτες εντοπίζουν την κάνναβηως πιθανό συμπαράγοντα στην ανάπτυξη και πρόοδο της μόλυνσης από τον ιό HIV. Για να αξιολογηθεί αυτή η αλληλεπίδραση χρησιμοποιήσαμε ένα υβριδικό μοντέλο στο οποίο ανθρώπινα λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος (peripheral blood leukocytes, PBL) εμφυτεύτηκαν σε σοβαρή συνδυασμένηςανοσοανεπάρκειας ποντίκια (huPBL-SCID) και μολύνθηκαν με κατασκεύασμα ανταποκριτή HIVπαρουσία ή απουσία έκθεσης σε τετραϋδροκανναβινόλη (THC). Η χορήγηση μόνο THC, απουσία HIV, μείωσε τον αριθμό CD4 και την αναλογία CD4:CD8. Η συγχορήγηση THC και HIV δεν μείωσε περαιτέρω τον αριθμό των CD4, αλλά αύξησε σημαντικά το ποσοστό των μολυσμένων με HIVPBL συγκριτικά με τα ζώα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με φυσιολογικό ορό (17 +/-4,6% έναντι 7 +/-1,4%). Η ποσοτική PCR επιβεβαίωσε μια 50-πλάσια αύξηση στο συστηματικό ιικό φορτίο στα ζώα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με THC. Οι υποδοχείς χημειοκίνης CCR5 και CXCR4 λειτουργούν ως βασικοί υποδοχείς απαραίτητοι για τη μόλυνση σε HIV. Η χορήγηση THC για 5 ημέρες αύξησε το ποσοστό του CCR5 που εκφράζει PBL και, σε μικρότερο βαθμό, τουCXCR4. Αυτό το αποτέλεσμα χάνεται μετά από 10 ημέρες χορήγησης THC, αλλά ο αριθμός των μολυσμένων με HIVκυττάρων είχε αυξηθεί σημαντικά κατά το χρόνο αυτό υποδηλώνοντας ένα ρόλο για την πρώιμη προς τα πάνω ρύθμισης αυτών των συν-υποδοχέων στο παθογόνο αποτέλεσμα της THC. Τέλος, ο αντίκτυπος της θεραπείας στον αριθμό των κυττάρων που παράγουν ανθρώπινη ιντερφερόνη-γάμμα (ΙΡΝ-γάμα) προσδιορίστηκε με ELISPOT. Τόσο η μόλυνση THC όσο και η μόλυνση από τον ιό HIV μείωσαν ανεξάρτητα τον αριθμό των κυττάρων που παράγουν IFN-gamma και η συγχορήγηση παρήγαγε πρόσθετα αποτελέσματα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η έκθεση σε THC in vivo μπορεί να καταστείλει την ανοσολογική λειτουργία, να αυξήσει την έκφραση του πυρηνικού υποδοχέα του HIVκαι να δράσει ως συμπαράγοντας για να αυξήσει σημαντικά την αντιγραφή του HIV”.

6. (ό.π.) “Cannabinoid Administration Attenuates the Progression of Simian Immunodeficiency Virus” (Η χορήγηση κανναβινοειδών εξασθενεί την εξέλιξη του ιού της ανοσοανεπάρκειας σε πιθήκους)
7. (ό.π.) “Modulation of Gut-Specific Mechanisms by Chronic Δ9-Tetrahydrocannabinol Administration in Male Rhesus Macaques Infected with Simian Immunodeficiency Virus: A Systems Biology Analysis” (Διαμόρφωση ειδικών μηχανισμών του γαστρεντερικού συστήματος με χρόνια χορήγηση Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε αρσενικούς Rhesus Macaques που έχουν μολυνθεί με τον Simian ιό ανοσοανεπάρκειας: Μια ανάλυση της βιολογίας των συστημάτων)
8. (ό.π.) “Confirmed marijuana use and lymphocyte count in black people living with HIV” (Επιβεβαιωμένη χρήση κάνναβης και μέτρηση λεμφοκυττάρων σε μαύρους ανθρώπους που ζουν με HIV)
9. (ό.π.) “A pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme” (Μια πιλοτική κλινική μελέτη της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε ασθενείς με επαναλαμβανόμενο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα)
10. Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM “The combination of cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabinol enhances the anticancer effects of radiation in an orthotopic murine glioma model” (Ο συνδυασμός κανναβιδιόλης και Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης ενισχύει τις αντικαρκινικές επιδράσεις της ακτινοβολίας σε ορθοτοπικό μοντέλο γλοιώματος ποντικού) Mol Cancer Ther. 2014 Dec;13(12):2955-67.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25398831

Περίληψη

“Το υψηλού βαθμού γλοίωμα είναι ένας από τους πιο επιθετικούς καρκίνους σε ενήλικες και τα μακροπρόθεσμα ποσοστά επιβίωσης είναι πολύ χαμηλά, καθώς οι συνήθεις θεραπείες για το γλοίωμα παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ανεπιτυχείς. Τα κανναβινοειδή έχουν αποδειχθεί ότι αναστέλλουν ειδικά την ανάπτυξη του γλοιώματος καθώς και εξουδετερώνουν τις ογκογόνες διεργασίες όπως η αγγειογένεση. Σε μια προσπάθεια να βελτιωθεί η έκβαση της θεραπείας, ερευνήσαμε την επίδραση της Δ(9)-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) και της κανναβιδιόλης (CBD) και σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία σε αριθμό κυτταρικών γραμμών γλοιώματος (T98G, U87MG και GL261). Τα κανναβινοειδή χρησιμοποιήθηκαν σε δύο μορφές, καθαρή μορφή (pure, Ρ) και ως βοτανική φαρμακευτική ουσία (botanical drug substance, BDS). Τα αποτελέσματα έδειξαν μια εξαρτώμενη από τη διάρκεια και τη δόση μείωση της βιωσιμότητας των κυττάρων με κάθε κανναβινοειδές και πρότεινε ότι το THC-BDS ήταν πιο αποτελεσματικό από το THC-P, ενώ αντίστροφα το CBD-P ήταν πιο αποτελεσματικό από το CBD-BDS. Η ανάλυση μέσου αποτελέσματος αποκάλυψε ότι όλοι οι συνδυασμοί ήταν υπερπροσθετικοί [δείκτης συνδυασμού 48 ωρών T98G (CI) σε FU50, 0,77-1,09]. Ομοίως, η προεπεξεργασία των κυττάρων με THC-P και CBD-P μαζί για 4 ώρες πριν από την ακτινοβόληση αύξησε την ραδιοευαισθησία τους σε σύγκριση με την προεπεξεργασία με οποιοδήποτε από τα κανναβινοειδή ξεχωριστά. Η αύξηση της ραδιοευαισθησίας συσχετίστηκε με αύξηση των δεικτών αυτοφαγίας και απόπτωσης. Αυτά τα in vitro αποτελέσματα ανακεφαλαιώθηκαν σε ένα ορθοτοπικό μοντέλο ποντικού για γλοίωμα, το οποίο έδειξε δραματικές μειώσεις μεγέθους όγκων όταν χρησιμοποιήθηκαν και τα δύο κανναβινοειδή με ακτινοβολία (ημέρα 21: 5,5 ± 2,2mm (3) έναντι 48,7 ± 24,9 mm (3) ομάδα ελέγχου, Ρ <0,01). Συνολικά, τα δεδομένα μας, υπογραμμίζουν την πιθανότητα ότι αυτά τα κανναβινοειδή μπορούν να προωθήσουν τα κύτταρα του γλοιώματος στο να ανταποκριθούν καλύτερα στην ιονίζουσα ακτινοβολία και προτείνουν ένα πιθανό κλινικό όφελος για τους ασθενείς με γλοίωμα χρησιμοποιώντας αυτές τις δύο μεθόδους θεραπείας”.

11. (ό.π.) “Cannabis Impacts Tumor Response Rate to Nivolumab in Patients with Advanced Malignancies” (Η κάνναβη επηρεάζει τον ρυθμό απόκρισης του όγκου στο Nivolumab σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες)

Σχετικά άρθρα:

* “The Endocannabinoid System” (Το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα) https://www.projectcbd.org/science/endocannabinoid-system

* “THC vs. Breast Cancer” (THC εναντίον Καρκίνου του Μαστού) https://www.projectcbd.org/medicine/thc-vs-breast-cancer

* “Cancer: A collection of published research articles and other educational resources about cancer and CBD (cannabidiol)” (Καρκίνος: Μια συλλογή δημοσιευμένων ερευνητικών άρθρων και άλλων εκπαιδευτικών πόρων για τον καρκίνο και την CBD (κανναβιδιόλη)) https://www.projectcbd.org/cbd-for/cancer

* “Trade in Your Ibuprofen for Cannabis” (Αντάλλαξε την Ibuprofen με την κάνναβη) https://www.projectcbd.org/wellness/trade-your-ibuprofen-cannabis

το κείμενο του άρθρου σε αρχείο PDF:

Η Κάνναβη και το Ανοσοποιητικό Σύστημα.pdf

https://www.facebook.com/download/preview/644013289736149/