Μελέτη στο Ισραήλ: Η κάνναβη είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για τα αυτιστικά παιδιά
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: The CBD Testers Program, “Israeli Study: Cannabis is an Effective Treatment for Autistic Children” https://www.cbdtesters.co/…/cannabis-treatment-autistic-ch…/ , By Alexandra Hicks, February 3, 2019)

Οι ασθενείς βρήκαν ανακούφιση σε αυτό που αναμένουν οι ίδιοι και οι οικογένειές τους να είναι μια δια βίου αναπηρία.

Πρωτοποριακή έρευνα από το Ισραήλ δείχνει ότι η ιατρική χρήση της κάνναβης μπορεί να διευκολύνει ορισμένα από τα πιο κοινά και εξουθενωτικά συμπτώματα στα αυτιστικά παιδιά.

Η μελέτη[1], που πραγματοποιήθηκε από το Ben Gurion University και το Soroka Medical Center στην Beersheba του Ισραήλ, ανακάλυψε ότι το έλαιο κάνναβης ήταν σε θέση να ανακουφίσει τα πολλαπλά συμπτώματα αυτισμού σε αυτιστικά παιδιά, όπως οι κρίσεις, η κατάθλιψη, τα τικ, η ανησυχία και η καταπληξία. Δούλεψε γρήγορα, αποτελεσματικά και με ελάχιστες ή καθόλου αρνητικές παρενέργειες[2].
[1] Lihi Bar-Lev Schleider, Raphael Mechoulam, Naama Saban, Gal Meiri, Victor Novack “Real life Experience of Medical Cannabis Treatment in Autism: Analysis of Safety and Efcacy” (Πραγματική εμπειρία της θεραπείας με την ιατρική χρήση της κάνναβης στον αυτισμό: Ανάλυση της ασφάλειας και της ευεξίας) Scientific Reports (2019) 9:200
https://www.nature.com/articles/s41598-018-37570-y
(Όλο το κείμενο της μελέτης έχει μεταφραστεί και υπάρχει στο τέλος του άρθρου)
[2] “CBD Side Effects: Here’s What You Need To Know” (Οι παρενέργειες της CBD: Εδώ είναι το τι πρέπει να ξέρεις) https://www.cbdtesters.co/…/cbd-side-effects-heres-what-yo…/

Από τους 188 έφηβους που συμμετείχαν στη μελέτη, περισσότερο από το 80% των γονέων τους, ανέφεραν αξιοσημείωτες βελτιώσεις. Συνολικά, το 30% δήλωσε ότι οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν στα παιδιά τους ήταν σημαντικές, το 53,7% ανέφερε μέτριες αλλαγές και μόνο το 15% είχε ήσσονος σημασίας ή καθόλου βελτιώσεις. Οι ίδιοι οι ασθενείς ανέφεραν επίσης διάφορα επίπεδα βελτίωσης. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, το 66,8% των ασθενών ισχυρίστηκε ότι έχει καλή ποιότητα ζωής, σε σύγκριση με μόνο το 31,3% που αισθάνθηκε με αυτό τον τρόπο εκ των προτέρων. Υπήρξε επίσης αύξηση κατά 21% στους ασθενείς που ανέφεραν ότι είναι γενικά θετικοί.

1 στα 59 παιδιά στην Αμερική διαγιγνώσκονται με αυτισμό

Επιπλέον, πριν από την έναρξη της μελέτης, μόνο το 26,4% των εφήβων ήταν σε θέση να ντυθούν και να κάνουν ντους μόνοι τους. Αυτός ο αριθμός αυξήθηκε σε 42,9% μετά τη θεραπεία με κάνναβη. Άλλες αναφερόμενες αλλαγές περιλαμβάνουν τα καλύτερα μοντέλα ύπνου[3], τη βελτιωμένη συγκέντρωση, την ικανότητα εκτέλεσης καθημερινών εργασιών και τα γενικά συναισθήματα της ηρεμίας και της ευεξίας.
[3] “Cannabinoids vs Melatonin – What’s the Best Sleep Aid?” (Κανναβινοειδή vs. Μελατονίνη – Ποιο είναι καλύτερο για την ενίσχυση του ύπνου;) https://www.cbdtesters.co/…/cannabinoids-vs-melatonin-best…/

Όλοι οι έφηβοι είχαν διαγνωσθεί με Διαταραχή στο Φάσμα του Αυτισμού (Autism Spectrum Disorder, ASD)[4] μεταξύ του 2015 και του 2017. Το έλαιο κάνναβης που χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη συγκεκριμένη μελέτη περιείχε 30% κανναβιδιόλη (CBD) και 1,5% τετραϋδροκανναβινόλη (THC)[5]. Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από την Tikun Olam[6], τον πρώτο και μεγαλύτερο προμηθευτή κάνναβης για ιατρική χρήση στο Ισραήλ.
[4] “Autism Spectrum Disorder” (Διαταραχές στο Φάσμα του Αυτισμού) https://www.nimh.nih.gov/…/autism-spectrum-diso…/index.shtml
[5] “An In-Depth Look at the Entourage Effect” (Μια εις βάθος ματιά στην συνδυαστική επίδραση) https://www.cbdtesters.co/…/an-in-depth-look-at-the-entour…/
[6] https://www.tikunolam.com/

“Ενώ αυτή η μελέτη δείχνει ότι η θεραπεία με την κάνναβη είναι ασφαλής και μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα του αυτισμού και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής του ασθενούς με ASD, πιστεύουμε ότι οι διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές είναι ζωτικής σημασίας για την καλύτερη κατανόηση του αποτελέσματος που έχει η κάνναβη στους ασθενείς με ASD”.
Victor Novak, ένας από τους συγγραφείς της μελέτης.

Ανεξάρτητα από αυτό, η μελέτη αυτή είναι εξαιρετικά ελπιδοφόρα καθώς έχει διαπιστωθεί μια απότομη αύξηση των διαγνώσεων αυτισμού[7] σε ολόκληρο τον κόσμο, ιδιαίτερα στις δυτικές χώρες. Στις ΗΠΑ και μόνο, 1 στα 59 παιδιά διαγιγνώσκεται με κάποια μορφή διαταραχής στο φάσμα του αυτισμού. Επί του παρόντος, οι μόνες αναγνωρισμένες θεραπευτικές[8] επιλογές είναι η θεραπεία και τα αντιψυχωσικά φάρμακα, πολλά από τα οποία έρχονται με πολλές αρνητικές και δυνητικά επικίνδυνες παρενέργειες[9].
[7] “Treating Autism With CBD: A New Hope” (Η θεραπεία του αυτισμού με την CBD: μια νέα ελπίδα) https://www.cbdtesters.co/…/treating-autism-with-cbd-a-new…/
[8] “The Top 5 Medical Uses for CBD” (Οι κορυφαίες 5 ιατρικές χρήσεις για την CBD) https://www.cbdtesters.co/…/29/the-top-5-medical-uses-for-…/
[9] “Mental Health Medications” (Φάρμακα Ψυχικής Υγείας) https://www.nimh.nih.gov/…/mental-health-medica…/index.shtml

Εάν η μελέτη αυτή αποδειχθεί ακριβής σε μια μεγαλύτερη ομάδα δοκιμών σε παιδιά με αυτισμό, η κάνναβη μπορεί να είναι μια φυσική εναλλακτική λύση που προσφέρει μακροπρόθεσμη ανακούφιση από τα συμπτώματα του αυτισμού με πολύ ασφαλέστερο τρόπο.

Το κείμενο όλης της μελέτης:
* Lihi Bar-Lev Schleider[1,2], Raphael Mechoulam[3], Naama Saban[2], Gal Meiri[4,5],,Victor Novack[1] “Real life Experience of Medical Cannabis Treatment in Autism: Analysis of Safety and Efcacy” (Πραγματική εμπειρία της θεραπείας με την ιατρική χρήση της κάνναβης στον αυτισμό: Ανάλυση της ασφάλειας και της ευεξίας) Scientific Reports (2019) 9:200
https://www.nature.com/articles/s41598-018-37570-y
[1] Clinical Cannabis Research Institute, Soroka University Medical Center and Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Be’er-Sheva, Israel.
[2] Research Department, Tikun Olam LTD, Tel Aviv-Yafo, Israel.
[3] Institute for Drug Research, School of Pharmacy, The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel.
[4] Negev Autism Centre, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheva, Israel.
[5] Soroka University Medical and Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheva, Israel.
Correspondence and requests for materials should be addressed to V.N. (email: VictorNo@clalit.org.il)
Received: 23 August 2018
Accepted: 23 November 2018

Περίληψη
“Υπήρξε δραματική αύξηση του αριθμού των παιδιών που διαγνώστηκαν με διαταραχές στο φάσμα του αυτισμού (ASD) παγκοσμίως. Πρόσφατα έχουν προκύψει ανεπίσημες ενδείξεις πιθανών θεραπευτικών επιδράσεων των προϊόντων κάνναβης. Σκοπός αυτής της μελέτης είναι ο χαρακτηρισμός της επιδημιολογίας των ασθενών με ASD που λαμβάνουν θεραπεία με κάνναβη και η περιγραφή της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς της. Αναλύσαμε τα δεδομένα που συλλέχθηκαν μελλοντικά ως μέρος του προγράμματος θεραπείας 188 ασθενών με ASD που έλαβαν κάνναβη για ιατρικούς σκοπούς μεταξύ 2015 και 2017. Η θεραπεία στην πλειονότητα των ασθενών βασίστηκε σε έλαιο κάνναβης που περιέχει 30% CBD και 1,5% THC. Το απόθεμα συμπτωμάτων, η συνολική αξιολόγηση ασθενών και οι ανεπιθύμητες παρενέργειες σε 6 μήνες ήταν πρωτεύοντα αποτελέσματα ενδιαφέροντος και αξιολογήθηκαν με δομημένα ερωτηματολόγια. Μετά από έξι μήνες θεραπείας, 82,4% των ασθενών (155) ήταν σε ενεργό θεραπεία και 60,0% (93) αξιολογήθηκαν. 28 ασθενείς (30,1%) ανέφεραν σημαντική βελτίωση, 50 (53,7%) μέτριες, 6 (6,4%) ελαφρές και 8 (8,6%) δεν είχαν καμία αλλαγή στην κατάστασή τους. Είκοσι τρεις ασθενείς (25,2%) παρουσίασαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη παρενέργεια. Η πιο συχνή ήταν η ανησυχία (6,6%). Η κάνναβη στους ασθενείς με ASD φαίνεται να είναι καλά ανεκτή, ασφαλής και αποτελεσματική επιλογή για την ανακούφιση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τις ASD.”

Υπήρξε τριπλάσια αύξηση κατά τις τελευταίες 3 δεκαετίες στον αριθμό των παιδιών που διαγνώστηκαν με διαταραχές του φάσματος του αυτισμού παγκοσμίως(1-5). Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμες ειδικές θεραπείες και οι παρεμβάσεις επικεντρώνονται στη μείωση των καταστροφικών συμπεριφορών, στην κατάρτιση και στη διδασκαλία δεξιοτήτων αυτοβοήθειας για μεγαλύτερη ανεξαρτησία(6).

Πρόσφατα, η εμπλουτισμένη με CBD κάνναβη έχει αποδειχθεί ωφέλιμη για τα παιδιά με αυτισμό(7). Σε αυτή την αναδρομική μελέτη σε 60 παιδιά βελτιώθηκαν τα συμπεριφορικά κρούσματα στο 61% των ασθενών, τα προβλήματα επικοινωνίας σε 47%, το άγχος στο 39%, το στρες στο 33% και η διαταραχή στο 33% των ασθενών. Το σκεπτικό αυτής της θεραπείας βασίζεται στις προηγούμενες παρατηρήσεις και στη θεωρία ότι τα αποτελέσματα της κανναβιδιόλης μπορεί να περιλαμβάνουν την ανακούφιση της ψύχωσης, του άγχους, της διευκόλυνσης του ύπνου REM και της καταστολής της δραστηριότητας επιληπτικών κρίσεων(8). Μια προοπτική μελέτη με μοναδική περίπτωση με dronabinol (φάρμακο που βασίζεται σε THC) έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην υπερδραστηριότητα, τον λήθαργο, την ευερεθιστότητα, τη στερεοτυπία και την ακατάλληλη ομιλία σε παρακολούθηση 6 μηνών(9). Επιπλέον, η θεραπεία με dronabinol σε 10 έφηβους ασθενείς με νοητική αναπηρία είχε ως αποτέλεσμα 8 ασθενείς να εμφανίσουν βελτίωση στη διαχείριση ανθεκτικής στη θεραπεία συμπεριφοράς αυτοτραυματισμού(10).

Το 2007, το υπουργείο Υγείας του Ισραήλ άρχισε να παρέχει εγκρίσεις για την χρήση κάνναβης για ιατρικούς σκοπούς, κυρίως για ανακούφιση των συμπτωμάτων. Το 2014, το Υπουργείο Υγείας άρχισε να παρέχει άδειες για τη θεραπεία παιδιών με επιληψία. Αφού είδαν τα αποτελέσματα της θεραπείας της κάνναβης σε συμπτώματα όπως το άγχος, την επιθετικότητα, τον πανικό, τις κρίσεις και την αυτοτραυματική συμπεριφορά, σε παιδιά με επιληψία, οι γονείς με αυτιστικά παιδιά στράφηκαν στην χρήση της κάνναβης για ιατρικούς σκοπούς για να βρουν ανακούφιση για τα παιδιά τους.

Αν και πολλοί με αυτισμό αντιμετωπίζουν την πάθηση σήμερα με την ιατρική χρήση της κάνναβης, υπάρχει σημαντική έλλειψη γνώσης σχετικά με το προφίλ ασφάλειας και τα συγκεκριμένα συμπτώματα που είναι πιθανότερο να βελτιωθούν στο πλαίσιο της θεραπείας με κάνναβη. Ως εκ τούτου, στόχος αυτής της μελέτης ήταν ο χαρακτηρισμός του πληθυσμού των ασθενών που έλαβαν ιατρική θεραπεία με κάνναβη για αυτισμό και η αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας αυτής της θεραπείας.

Πίνακας 1. Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την πρόσληψη.

Πίνακας 2. Επίδραση και αλλαγή του συμπτώματος. Ο επιπολασμός του συμπτώματος κατά την πρόσληψη σε 188 ασθενείς που αξιολογήθηκαν κατά την πρόσληψη και την αλλαγή σε έξι μήνες σε ασθενείς που απάντησαν στο ερωτηματολόγιο έξι μηνών.

Αποτελέσματα
Ο πληθυσμός των ασθενών. Κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης, 188 ασθενείς με ASD άρχισαν τη θεραπεία. Η διάγνωση της ASD εξήχθη σύμφωνα με την αποδεκτή πρακτική στο Ισραήλ. Έξι επικεφαλής παιδίατροι ψυχίατροι και νευρολόγοι ήταν υπεύθυνοι για τη θεραπεία 125 ασθενών (80,6%), ενώ τα υπόλοιπα 30 παιδιά αναφέρθηκαν από άλλους 22 γιατρούς. Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού των ασθενών. Η μέση ηλικία ήταν 12,9 ± 7,0 έτη, με 14 (7,4%) ασθενείς ηλικίας κάτω των 5 ετών, 70 ασθενείς (37,2%) μεταξύ 6 έως 10 ετών και 72 (38,2%) ηλικίας 11 έως 18 ετών. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς ήταν άρρενες (81,9%). Είκοσι επτά ασθενείς (14,4%) υπέφεραν από επιληψία και 7 ασθενείς (3,7%) από Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής Υπερκινητικότητας, ΔΕΠ-Υ (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD).

Κατά την έναρξη της μελέτης οι γονείς των 188 ασθενών ανέφεραν κατά μέσο όρο 6,3 ± 3,2 συμπτώματα. Ο Πίνακας 2 δείχνει την επικράτηση των συμπτωμάτων με τις πιο συχνές την ανησυχία (90,4%), τις επιθέσεις οργής (79,8%) και την αναταραχή 78,7%.

Τα προϊόντα κάνναβης που συνιστώνται στους ασθενείς ήταν κυρίως σε έλαιο για υπογλώσσια χορήγηση (94,7%). Επτά ασθενείς (3,7%) έλαβαν άδεια αγοράς ελαίου και φυτικού υλικού (ταξιανθίες) και τρεις ασθενείς (1,5%) έλαβαν άδεια για να αγοράσουν μόνο φυτικό υλικό (ταξιανθίες). Οι περισσότεροι ασθενείς κατανάλωναν έλαιο με 30% CBD και 1,5% THC, κατά μέσο όρο 79,5 ± 61,5mg CBD και 4,0 ± 3,0mg THC, τρεις φορές την ημέρα (για πιο λεπτομερή κατανομή των καταναλώσεων CBD / THC, βλ. Την συμπληρωματική Εικόνα S1). Η αϋπνία που καταγράφηκε σε 46 ασθενείς (24,4%) υποβλήθηκε σε θεραπεία με ένα έλαιο THC 3% για το βράδυ, με μέση επιπλέον δόση THC 5,0 ± 4,5mg ημερησίως. Όλα τα περιεχόμενα προϊόντων επικυρώθηκαν με HPLC (High Performance Liquid Chromatography / Υψηλής Απόδοσης Υγρή Χρωματογραφία) σε κάθε κύκλο παραγωγής. Η δόση κάνναβης δεν συσχετίστηκε σημαντικά με το βάρος (συντελεστής συσχέτισης r = 0,13, p = 0,30), την ηλικία (r συντελεστής συσχέτισης = 0,10, p = 0,38) ή το φύλο (p = 0,38).

Παρακολούθηση, ενός μηνός. Μετά από ένα μήνα, από τους 188 ασθενείς, 8 (4,2%) σταμάτησαν τη θεραπεία, 1 (0,5%) άλλαξε σε διαφορετικό προμηθευτή κάνναβης και 179 ασθενείς (94,6%) συνέχισαν την ενεργό θεραπεία (Εικόνα 1). Από την τελευταία ομάδα, 119 (66,4%) απάντησαν στο ερωτηματολόγιο, ενώ 58 ασθενείς (48,7%) ανέφεραν σημαντική βελτίωση, 37 (31,1%) μέτρια βελτίωση. 7 ασθενείς (5,9%) εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες και 17 (14,3%) ανέφεραν ότι η κάνναβη δεν τους βοήθησε.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ένα μήνα ήταν: υπνηλία (1,6%), κακή γεύση και μυρωδιά του ελαίου (1,6%), ανησυχία (0,8%), παλινδρόμηση (0,8%) και έλλειψη όρεξης (0,8%).

Εικόνα 1. Ο πληθυσμός της μελέτης στις τρεις περιόδους παρακολούθησης, κατά την πρόσληψη, μετά από ένα μήνα και μετά από έξι μήνες θεραπείας με κάνναβη.

Παρακολούθηση, έξι μήνες. Μετά από έξι μήνες, από τους 179 ασθενείς που αξιολογήθηκαν κατά την παρακολούθηση του ενός μηνός, 15 ασθενείς (8,3%) σταμάτησαν τη θεραπεία, 9 (4,9%) άλλαξαν σε διαφορετικό προμηθευτή κάνναβης και 155 ασθενείς (86,6%) συνέχισαν τη θεραπεία (Εικόνα 1). Από την τελευταία ομάδα, 93 (60,0%) απάντησαν στο ερωτηματολόγιο με 28 ασθενείς (30,1%) να ανέφεραν σημαντική βελτίωση, 50 ασθενείς (53,7%) μέτρια βελτίωση, 6 ασθενείς (6,4%) ελαφρές βελτιώσεις και 8 (8,6%) χωρίς καμία αλλαγή στην κατάστασή τους. Καμία από τις μεταβλητές που εισήχθησαν στην ανάλυση πολλών μεταβλητών για να προβλεφθεί η επιτυχία της θεραπείας δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Για να εκτιμηθεί η δυνητική bias απόκριση, συγκρίναμε τα βασικά χαρακτηριστικά μεταξύ 93 ερωτηθέντων και 62 μη ερωτηθέντων στο ερωτηματολόγιο 6 μηνών. Η πρώτη ομάδα ήταν ελαφρώς μεγαλύτερης ηλικίας (13,7 ± 0,8 έναντι 10,8 ± 0,5, p = 0,004).

Ποιότητα ζωής. Η ποιότητα ζωής, η διάθεση και η ικανότητα για δραστηριότητες καθημερινής ζωής αξιολογήθηκαν πριν από τη θεραπεία και σε έξι μήνες. Η καλή ποιότητα ζωής αναφέρθηκε από το 31,3% των ασθενών πριν από την έναρξη της θεραπείας, ενώ στους 6 μήνες παρατηρήθηκε καλή ποιότητα ζωής κατά 66,8% (p <0,001, Συμπληρωματική Εικόνα S2). Η θετική διάθεση αναφέρθηκε από τους γονείς με 42% πριν τη θεραπεία και 63,5% μετά από 6 μήνες θεραπείας (p <0,001). Η ικανότητα ντυσίματος και ντους από μόνοι τους βελτιώθηκε σημαντικά από 26,4% δεν ανέφερε καμία δυσκολία στις δραστηριότητες αυτές πριν από τη θεραπεία σε 42,9% σε έξι μήνες (p <0,001). Παρομοίως, ο καλός ύπνος και η καλή συγκέντρωση αναφέρθηκαν κατά 3,3% και 0,0% (αντίστοιχα) πριν από τη θεραπεία και σε 24,7% (p <0,001) και 14,0% (p <0,001) κατά τη διάρκεια μιας δραστικής θεραπείας (Πίνακας 3).

Τα βελτιωμένα συμπτώματα σε 6 μήνες περιελάμβαναν επιληπτικές κρίσεις, από τους 13 ασθενείς σε ενεργή θεραπεία σε έξι μήνες 11 ασθενείς (84,6%) ανέφεραν εξαφανίσεις των συμπτωμάτων και δύο ασθενείς ανέφεραν βελτίωση. Οι επιθέσεις ανησυχίας και οργής βελτιώθηκαν σε 72 ασθενείς (91,0%) και 66 (90,3%) αντίστοιχα (Πίνακας 2).

Χρήση Φαρμάκων. Τα πιο συχνά συνυπάρχοντα χρόνια φάρμακα στην πρόσληψη ήταν τα αντιψυχωσικά (56,9%), τα αντιεπιληπτικά (26,0%), τα υπνωτικά και τα ηρεμιστικά (14,9%) και τα αντικαταθλιπτικά (10,6%). Από τους 93 ασθενείς που απάντησαν στο ερωτηματολόγιο παρακολούθησης, 67 ανέφεραν τη χρήση χρόνιων φαρμάκων κατά την πρόσληψη. Συνολικά, έξι ασθενείς (8,9%) ανέφεραν αύξηση της κατανάλωσης φαρμάκων, σε 38 ασθενείς (56,7%) η κατανάλωση φαρμάκων παρέμεινε η ίδια και 23 ασθενείς (34,3%) παρουσίασαν μείωση κυρίως των ακόλουθων οικογενειών: αντιψυχωσικά, αντιεπιληπτικά αντικαταθλιπτικά υπνωτικά και ηρεμιστικά (Πίνακας 4). Αντιψυχωσικά, η πλέον διαδεδομένη κατηγορία φαρμάκων που λαμβάνεται κατά την πρόσληψη (55 ασθενείς, 33,9%). Στους 6 μήνες λήφθηκε στην ίδια δόση από 41 από αυτούς (75%), 3 ασθενείς (5,4%) μειωμένες δόσεις και 11 ασθενείς (20%) σταμάτησαν να παίρνουν αυτό το φάρμακο (Πίνακας 4).

Παρενέργειες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες παρενέργειες, που αναφέρθηκαν σε έξι μήνες από 23 ασθενείς (25,2%, με τουλάχιστον μία παρενέργεια) ήταν: ανησυχία (6 ασθενείς, 6,6%), υπνηλία (3 ασθ., 3,2% ), αυξημένη όρεξη (3 ασθ., 3,2%), προβλήματα πέψης (3 ασθ., 3,2%), ξηροστομία (2 ασθ., 2,2%) και έλλειψη όρεξης (2 ασθ., 2,2%).

Από τους 23 ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία, 17 (73,9%) απάντησαν στο ερωτηματολόγιο παρακολούθησης σε έξι μήνες. Οι λόγοι για τη διακοπή της θεραπείας ήταν: κανένα θεραπευτικό αποτέλεσμα (70,6%, δώδεκα ασθενείς) και παρενέργειες (29,4%, πέντε ασθενείς). Ωστόσο, το 41,2% (επτά ασθενείς) των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία είχε αναφέρει την πρόθεση του να επιστρέψει στη θεραπεία.

Συζήτηση
Η κάνναβη ως θεραπεία για διαταραχές στο φάσμα του αυτισμού φαίνεται να είναι καλά ανεκτή, ασφαλής και φαινομενικά αποτελεσματική επιλογή για την ανακούφιση των συμπτωμάτων, κυρίως: επιληπτικές κρίσεις, τικ, κατάθλιψη, ανησυχία και οργή. Η συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή φαίνεται να είναι υψηλή, με λιγότερο από το 15% να σταματά τη θεραπεία σε έξι μήνες παρακολούθησης. Συνολικά, πάνω από το 80% των γονέων ανέφερε σημαντική ή μέτρια βελτίωση στη συνολική αξιολόγηση του παιδιού.

Πίνακας 3. Αξιολόγηση καθημερινών δραστηριοτήτων. Η ικανότητα εκτέλεσης καθημερινών δραστηριοτήτων αξιολογήθηκε πριν και έξι μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας της κάνναβης. Οι αριθμοί σε παρένθεση αντιπροσωπεύουν το % των ασθενών.

Πίνακας 4. Συγχορηγούμενα φάρμακα. Τα συγχορηγούμενα φάρμακα χρησιμοποιούν την αρχική τιμή και την παρακολούθηση έξι μηνών σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στο ερωτηματολόγιο έξι μηνών.

Ο ακριβής μηχανισμός των αποτελεσμάτων της κάνναβης σε ασθενείς με ASD δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Τα ευρήματα από τα ζωικά μοντέλα ASD υποδηλώνουν πιθανή δυσλειτουργία της συμπεριφοράς σηματοδότησης ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (ΕΚΣ)(11-16), μια δυσλειτουργία που προτάθηκε ότι είναι επίσης παρούσα σε ασθενείς με ASD(17). Ο μηχανισμός δράσης για την επίδραση της κάνναβης στην ASD ενδέχεται να περιλαμβάνει ρύθμιση GABA και μετάδοσης γλουταμινικού. Η ASD χαρακτηρίζεται από ανισορροπία διέγερσης και αναστολής της GABAergic και της γλουταμινεργικής σηματοδότησης σε διαφορετικές δομές εγκεφάλου(18). Το σύστημα ΕΚΣ εμπλέκεται στη ρύθμιση της ανισορροπημένης GABAergic(19) και της γλουταμινεργικής μετάδοσης(20).

Άλλος μηχανισμός δράσης μπορεί να είναι μέσω της οξυτοκίνης (oxytocin) και της αγγειοπιεστίνης (vasopressin), οι νευροδιαβιβαστές που δρουν ως σημαντικοί διαμορφωτές των κοινωνικών συμπεριφορών(21). Η χορήγηση οξυτοκίνης σε ασθενείς με ASD έχει αποδειχθεί ότι διευκολύνει την επεξεργασία των κοινωνικών πληροφοριών, βελτιώνει τη συναισθηματική αναγνώριση, ενισχύει τις κοινωνικές αλληλεπιδράσεις, μειώνει τις επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές(22) και αυξάνει την επαφή με το βλέμμα(23). Η κανναβιδιόλη βρέθηκε ότι αυξάνει την απελευθέρωση της οξυτοκίνης και της αγγειοπιεστίνης κατά τη διάρκεια δραστηριοτήτων που περιλαμβάνουν κοινωνική αλληλεπίδραση(16).

Δύο κύρια δραστικά συστατικά (THC και CBD) μπορούν να έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς ψυχοδραστικής δράσης. Η THC έχει αποδειχθεί προηγουμένως ότι βελτιώνει τα συμπτώματα που χαρακτηρίζουν τους ασθενείς με ASD σε άλλους πληθυσμούς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία. Για παράδειγμα, οι ασθενείς ανέφεραν χαμηλότερη συχνότητα άγχους, κινδύνου και κατάθλιψης(24), μετά τη χορήγηση THC, καθώς και βελτιωμένη διάθεση και καλύτερη ποιότητα ζωής γενικά(25). Σε ασθενείς που πάσχουν από άγχος, η THC οδήγησε σε βελτιωμένα επίπεδα άγχους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο(26) και στους ασθενείς με άνοια, οδήγησε σε μείωση της νυκτερινής κινητικής δραστηριότητας, βίας(27,28) στη συμπεριφορά και σοβαρότητας διαταραχών συμπεριφοράς(29). Επιπλέον, η κάνναβη αποδείχθηκε ότι ενισχύει τη διαπροσωπική επικοινωνία(30) και μειώνει τα εχθρικά αισθήματα μέσα στις μικρές κοινωνικές ομάδες(31).

Στη μελέτη μας δείξαμε ότι μια με CBD εμπλουτισμένη θεραπεία των ασθενών με ASD μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε βελτίωση των συμπεριφορικών συμπτωμάτων. Αυτά τα ευρήματα συμφωνούν με τα ευρήματα δύο διπλά-τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενων μελετών που καταδεικνύουν τις αγχολυτικές ιδιότητες της CBD σε ασθενείς με διαταραχή άγχους(32,33). Σε μία, η CBD είχε σημαντική επίδραση στην αυξημένη εγκεφαλική δραστηριότητα στον right posterior cingulate cortex, ο οποίος θεωρείται ότι εμπλέκεται στην επεξεργασία των συναισθηματικών πληροφοριών(32) και στην άλλη η προσομοίωση της δημόσιας ομιλίας αξιολογήθηκε σε 24 ασθενείς με διαταραχή κοινωνικού άγχους . Η ομάδα που έλαβε θεραπεία με CBD είχε σημαντικά χαμηλότερες βαθμολογίες άγχους από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια της προσομοιωμένης ομιλίας, γεγονός που υποδηλώνει μείωση του άγχους, της γνωστικής εξασθένησης και των παραγόντων δυσφορίας(33).

Η θεραπεία με κάνναβη φαίνεται να είναι ασφαλής και οι ανεπιθύμητες παρενέργειες που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς και τους γονείς ήταν μετριοπαθείς και σχετικά εύκολο να αντιμετωπιστούν. Οι πλέον επικρατούσα ανεπιθύμητη παρενέργεια που αναφέρθηκαν σε έξι μήνες ήταν η ανησυχία, που εμφανίστηκε σε λιγότερο από το 6,6% των ασθενών. Επιπλέον, η συμμόρφωση με τη θεραπεία ήταν υψηλή και μόνο λιγότερο από το 5% διέκοψαν τη θεραπεία λόγω των παρενεργειών. Πιστεύουμε ότι το προσεκτικό πρόγραμμα τιτλοδότησης, ειδικά στον παιδικό πληθυσμό με ASD, είναι σημαντικό για τη διατήρηση ενός χαμηλού ποσοστού παρενεργειών και την αύξηση του ποσοστού επιτυχίας. Επιπλέον, πιστεύουμε ότι μια επαγγελματική διδασκαλία και λεπτομερείς συνεδρίες κατάρτισης των γονέων είναι εξαιρετικά σημαντικές για την αύξηση του λόγου των επιπτώσεων στις ανεπιθύμητες παρενέργειες.

Τα παρόντα συμπεράσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή για διάφορους λόγους. Πρώτον, πρόκειται για μια μελέτη παρατήρησης χωρίς ομάδα ελέγχου και συνεπώς δεν μπορεί να διαπιστωθεί καμιά αιτιότητα μεταξύ της θεραπείας με κάνναβη και βελτίωσης της ευημερίας των ασθενών. Τα παιδιά των γονέων που αναζητούν θεραπεία κάνναβης ενδέχεται να μην αποτελούν αντιπροσωπευτικό δείγμα ασθενών με τη συγκεκριμένη νόσο (μεροληψία αυτοεπιλογής). Δεν έχουμε επιβεβαιώσει επισήμως τη διάγνωση ASD, ωστόσο όλα τα παιδιά που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη είχαν προηγουμένως διαγνωστεί με ASD από πιστοποιημένο νευρολόγο ή ψυχίατρο, όπως απαιτείται από το Υπουργείο Υγείας πριν από την έναρξη της θεραπείας με βάση την κάνναβη.

Αυτή η μελέτη βασίστηκε σε μια υποκειμενική αυτοαναφορά της παρατήρησης του γονέα του ασθενούς και όχι στους ίδιους τους ασθενείς. Αυτές οι αναφορές, με υποκειμενικές μεταβλητές όπως η ποιότητα ζωής, η διάθεση και τα γενικά αποτελέσματα, μπορεί να είναι προκατειλημμένες από τη γνώμη της μητέρας για τη θεραπεία. Επιπλέον, παρόλο που το αποτέλεσμα αξιολογήθηκε σε έξι μήνες, δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα των διογκωμένων προσδοκιών της νέας θεραπείας “θαύμα”. Το ποσοστό απόκρισης στο ερωτηματολόγιο σε 6 μήνες ήταν 60%, επομένως οι εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της θεραπείας μπορεί να είναι προκατειλημμένες. Ωστόσο, η υψηλή συμμόρφωση (άνω του 80%) με τη θεραπεία παρέχει μια καλή απόδειξη για την ικανοποίηση των ασθενών και των γονέων από τη θεραπεία.

Ενώ αυτή η μελέτη υποδεικνύει ότι η θεραπεία με κάνναβη είναι ασφαλής και μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα της ASD και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής του ασθενούς με ASD, πιστεύουμε ότι διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές είναι ζωτικής σημασίας για την καλύτερη κατανόηση του αποτελέσματος της κάνναβης στους ασθενείς με ASD.

Μέθοδοι
Μελέτη πληθυσμού. Υπάρχουν σήμερα περισσότεροι από 35.000 ασθενείς που έχουν εγκριθεί για την ιατρική χρήση της κάνναβης στο Ισραήλ και 15.000 (~42.8%) από αυτούς λαμβάνουν θεραπεία στην Tikun-Olam Ltd. (TO), τον μεγαλύτερο εθνικό φορέα παροχής κάνναβης για ιατρική χρήση. Η μελέτη αυτή περιελάμβανε όλους τους ασθενείς που έλαβαν άδεια χρήσης κάνναβης της ΤΟ με τη διάγνωση αυτισμού κατά τα έτη 2015-2017.

Κατά τη διάρκεια της συνήθους διαδικασίας θεραπείας στην κλινική κάνναβης, όλοι οι πρόθυμοι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εκτεταμένη αρχική αξιολόγηση και η κατάσταση υγείας τους αξιολογήθηκε περιοδικά από την ομάδα θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της συνεδρίασης, η νοσοκόμα αξιολόγησε ένα πλήρες ιατρικό ιστορικό. Οι γονείς του ασθενούς ερωτήθηκαν από τη νοσοκόμα και συμπλήρωσαν ένα ιατρικό ερωτηματολόγιο, το οποίο περιελάμβανε τους ακόλουθους τομείς: δημογραφικά στοιχεία, συννοσηρότητα, συνήθειες, παράλληλα φάρμακα, μετρήσεις ποιότητας ζωής και λεπτομερή έλεγχο των συμπτωμάτων. Μετά την πρόσληψη, η νοσοκόμα ενημέρωσε για το σχέδιο θεραπείας.

Καθεστώς θεραπείας. Η θεραπεία στην πλειονότητα των ασθενών βασίστηκε σε έλαιο κάνναβης (ένα εκχύλισμα υψηλής περιεκτικότητας σε CBD που διαλύεται σε ελαιόλαδο σε αναλογία THC:CBD 1:20, 30% CBD και 1,5% THC) και υποβλήθηκε σε εξατομικευμένη τιτλοδότηση. Η δόση έναρξης ήταν μία σταγόνα υπογλώσσια τρεις φορές την ημέρα με μία σταγόνα ελαίου (0,05 ml) να περιέχει 15mg CBD και 0,75mg Δ9-THC. Το έλαιο περιείχε 45% ελαιόλαδο, 30% CBD, 1,5% THC, <1,5% CBC, 0,5% CBG, <0,5% CBDV και <0,1% CBN. Τα υπόλοιπα συστατικά ήταν τερπένια, φλαβονοειδή, κηροί και χλωροφύλλη.

Σε ασθενείς που ανέφεραν υψηλή ευαισθησία σε φάρμακα που είχαν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν, η θεραπεία ξεκίνησε με έλαιο που περιείχε 1:20 15% CBD και 0,75% THC. Σε ασθενείς με σοβαρές διαταραχές του ύπνου, μετά την αρχική φάση της θεραπείας, προστέθηκε και ένα έλαιο 3% THC στην βραδινή δόση. Σε περιπτώσεις με σημαντική επιθετική ή βίαιη συμπεριφορά, προστέθηκε ένα έλαιο 3% THC.

Η δόση αυξήθηκε σταδιακά για κάθε ασθενή ανάλογα με την επίδραση του ελαίου κάνναβης στα στοχευόμενα συμπτώματα σύμφωνα με το σχέδιο θεραπείας και την ανοχή του κάθε ασθενούς. Η εύρεση της βέλτιστης δόσης μπορεί να διαρκέσει έως δύο μήνες και η δοσολογία είναι μεγάλη, από μία σταγόνα τρεις φορές την ημέρα μέχρι και 20 σταγόνες τρεις φορές την ημέρα του ίδιου προϊόντος.

Μετά από ένα μήνα, η θεραπευτική ομάδα έρχεται σε επαφή με τους γονείς για να παρακολουθήσει την εξέλιξη της θεραπείας. Σε έξι μήνες οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μια πρόσθετη αξιολόγηση της έντασης των συμπτωμάτων, των παρενεργειών και της ποιότητας ζωής.

Αποτελέσματα μελέτης. Για την ανάλυση ασφάλειας αξιολογήσαμε τη συχνότητα των ακόλουθων παρενεργειών σε έναν και έξι μήνες: φυσιολογικές επιδράσεις όπως, πονοκέφαλοι, ζάλη, ναυτία, έμετος, πόνος στο στομάχι, αίσθημα παλμών στην καρδιά, πτώση της αρτηριακής πίεσης, πτώση του σάκχαρου, υπνηλία, ρίγη, φαγούρα, ερυθρά / ερεθισμένα μάτια, ξηροστομία, βήχας, αυξημένη όρεξη, θολή όραση, ανεπιθύμητη ομιλία, γνωστικές παρενέργειες όπως, ανησυχία, φόβος, ψυχοδραστικές επιπτώσεις όπως, παραισθήσεις, σύγχυση και αποπροσανατολισμός, μειωμένη συγκέντρωση, μειωμένη μνήμη ή άλλα. Οι γονείς των ασθενών κλήθηκαν να παράσχουν λεπτομέρειες σχετικά με την εμφάνιση, τη διάρκεια και τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης παρενέργειας που αναφέρθηκε.

Για την ανάλυση αποτελεσματικότητας χρησιμοποιήσαμε την προσέγγιση της συνολικής αξιολόγησης όπου οι γονείς των ασθενών ρωτήθηκαν: “Πώς θα αξιολογήσετε τη γενική επίδραση της κάνναβης στην κατάσταση του παιδιού σας;” οι επιλογές ήταν: σημαντική βελτίωση, μέτρια βελτίωση, ελαφρά βελτίωση, καμία αλλαγή, επιδείνωση, μέτρια επιδείνωση και σημαντική επιδείνωση. Η αξιολόγηση της σοβαρότητας των συμπτωμάτων αυτισμού περιελάμβανε τα ακόλουθα στοιχεία: ανησυχία, επιθέσεις οργής, διέγερση, μειωμένη ομιλία, γνωστική εξασθένηση, άγχος, ακράτεια, κατάθλιψη και πολλά άλλα. Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε σε μια κλίμακα Likert που κυμαίνεται από πολύ κακή έως κακή, ούτε κακή ούτε καλή και καλή έως πολύ καλή(34).

Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας (Ethics Committee) του Soroka University Medical Centre και λόγω της φύσης της ανάλυσης δεδομένων με βάση τα κλινικά δεδομένα που λαμβάνονται συνήθως, διαπιστώθηκε ότι δεν απαιτείται συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης. Όλες οι μέθοδοι πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις σχετικές θεσμικές και διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές και κανονισμούς για την έρευνα.

Στατιστική ανάλυση. Οι συνεχείς μεταβλητές με κανονική κατανομή παρουσιάστηκαν ως μέσα με τυπική απόκλιση. Οι συνήθεις μεταβλητές ή οι συνεχείς μεταβλητές με μη φυσιολογική κατανομή παρουσιάστηκαν ως διάμετροι με ένα διατεταρτικό εύρος (interquartile range, IQR). Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάστηκαν ως μετρήσεις και τοις εκατό του συνόλου.

Χρησιμοποιήσαμε t-test και pair-t-test για την ανάλυση των συνεχών μεταβλητών με κανονική κατανομή. Η δοκιμή non-parametric Mann-Whitney U test και η δοκιμή paired Wilcoxon test χρησιμοποιήθηκαν κάθε φορά που δεν μπορούσαν να ικανοποιηθούν οι παραμετρικές υποθέσεις.

Χρησιμοποιήσαμε την υλικοτεχνική παλινδρόμηση για την πολυπαραγοντική ανάλυση των παραγόντων που σχετίζονται με την επιτυχία της θεραπείας. Έχουμε συμπεριλάβει τις ακόλουθες μεταβλητές στα μοντέλα με βάση κλινικές εκτιμήσεις: ηλικία, φύλο, αριθμός χρόνιων φαρμάκων, αριθμός συνολικών συμπτωμάτων και τα τρία συνήθη συμπτώματα: ανησυχία, επιθέσεις οργής και διέγερση (ως διχοτόμος μεταβλητή – ναι / όχι), όπως αντικατοπτρίζεται στη φόρμα εισαγωγής.

Η τιμή Ρ <0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο Clinical Research Centre, Soroka University Medical Centre, Beer-Sheva, στο Ισραήλ χρησιμοποιώντας IBM SPSS version 22 (SPSS, Chicago, IL).

Δηλώσεις. Η μελέτη εγκρίθηκε από Soroka University Medical Center Ethics Committee (study number: SCRC-0415-15) και η ανάγκη για ενημερωμένη συγκατάθεση απεκόπη λόγω της αναδρομικής φύσης της ανάλυσης δεδομένων.

Διαθεσιμότητα δεδομένων
Το σύνολο δεδομένων που δημιουργήθηκε ή/και αναλύθηκε κατά τη διάρκεια της τρέχουσας μελέτης δεν είναι διαθέσιμο στο κοινό λόγω ιατρικού απορρήτου, αλλά είναι διαθέσιμο από τον πρώτο συντάκτη κατόπιν εύλογου αιτήματος που συνοψίζεται εν αναμονή της έγκρισης του IRB.

Βιβλιογραφικές αναφορές
1. Bax, M “Autism” (Αυτισμός) Dev Med Child Neurol 36, 659–660 (1994).
2. “Services, C. D. o. D.” (Υπηρεσίες, C. D. o. D.) (California Health and Human Services Agency, Department of Developmental Services Sacramento, 1999).
3. Croen, L A, Grether, J K, Hoogstrate, J & Selvin, S “The changing prevalence of autism in California” (Η μεταβαλλόμενη επικράτηση του αυτισμού στην Καλιφόρνια) Journal of autism and developmental disorders 32, 207–215 (2002).
4. Boyle, C A et al. “Trends in the prevalence of developmental disabilities in US children, 1997–2008” (Τάσεις στην επικράτηση αναπτυξιακών αναπηριών στα παιδιά των ΗΠΑ, 1997-2008) Pediatrics 127, 1034–1042 (2011).
5. Lundstrom, S, Reichenberg, A, Anckarsater, H, Lichtenstein, P & Gillberg, C “Autism phenotype versus registered diagnosis in Swedish children: prevalence trends over 10 years in general population samples” (Φαινότυπος αυτισμός έναντι καταχωρημένης διάγνωσης σε παιδιά της Σουηδίας: τάσεις επικράτησης πάνω από 10 έτη σε δείγματα γενικού πληθυσμού) bmj 350, h1961 (2015).
6. Masi, A, DeMayo, M M, Glozier, N & Guastella, A J “An Overview of Autism Spectrum Disorder, Heterogeneity and Treatment Options” (Μια επισκόπηση της διαταραχής στο φάσμα του αυτισμού, της ετερογένειας και των επιλογών θεραπείας) Neuroscience Bulletin 33, 183–193, (2017).
7. Aran, A, Cassuto, H & Lubotzky, A “Cannabidiol Based Medical Cannabis in Children with Autism- a Retrospective Feasibility Study (P3.318)” (Ιατρική χρήση της Κάνναβης με βάση την κανναβιδιόλη σε παιδιά με αυτισμό – μια αναδρομική μελέτη σκοπιμότητας (P3.318)) Neurology 90 (2018).
8. Anderson, C L et al. “Cannabidiol for the treatment of drug-resistant epilepsy in children: current state of research” (Η κανναβιδιόλη για τη θεραπεία της ανθεκτικής στα φάρμακα επιληψίας στα παιδιά: τρέχουσα κατάσταση της έρευνας) Journal of Pediatric Neurology 15, 143–150 (2017).
9. Kurz, R & Blaas, K “Use of dronabinol (delta-9-THC) in autism: a prospective single-case-study with an early infantile autistic child” (Χρήση του dronabinol (Δέλτα-9-THC) στον αυτισμό: μια προοπτική μεμονωμένη μελέτη με ένα αυτιστικό παιδί πρόσκαιρα στην παιδική ηλικία) Cannabinoids 5, 4–6 (2010).
10. Kruger, T & Christophersen, E “An open label study of the use of dronabinol (Marinol) in the management of treatment-resistant self-injurious behavior in 10 retarded adolescent patients” (Ανοιχτή μελέτη της χρήσης του dronabinol (Marinol) στη διαχείριση της ανθεκτικής στην αγωγή αυτοτραυματικής συμπεριφοράς σε 10 εφήβους ασθενείς με υστέρηση) Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics 27, 433 (2006).
11. Maccarrone, M et al. “Abnormal mGlu 5 receptor/endocannabinoid coupling in mice lacking FMRP and BC1 RNA” (Μη φυσιολογική σύζευξη υποδοχέα mGlu5 / ενδοκανναβινοειδούς σε ποντικούς χωρίς FMRP και BC1 RNA) Neuropsychopharmacology 35, 1500 (2010).
12. Jung, K-M et al. “Uncoupling of the endocannabinoid signalling complex in a mouse model of fragile X syndrome” (Αποσύνδεση του συμπλόκου σηματοδότησης ενδοκανναβινοειδούς σε μοντέλο ποντικού εύθραυστου συνδρόμου Χ) Nature communications 3, 1080 (2012).
13. Busquets-Garcia, A et al. “Targeting the endocannabinoid system in the treatment of fragile X syndrome” (Στόχευση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στη θεραπεία του εύθραυστου συνδρόμου Χ) Nature medicine 19, 603 (2013).
14. Liu, Q R et al. “Species differences in cannabinoid receptor 2 (CNR2 gene): identification of novel human and rodent CB2 isoforms, differential tissue expression and regulation by cannabinoid receptor ligands” (Διαφορές ειδών στον κανναβινοειδή υποδοχέα 2 (γονίδιο CNR2): ταυτοποίηση νέων ισομορφών CB2 ανθρώπου και τρωκτικού, διαφορική έκφραση ιστού και ρύθμιση από συνδέτες υποδοχέα κανναβινοειδών) Genes, Brain and Behavior 8, 519–530 (2009).
15. Kerr, D, Downey, L, Conboy, M, Finn, D & Roche, M “Alterations in the endocannabinoid system in the rat valproic acid model of autism” (Μεταβολές στο ενδοκανναβινοειδές σύστημα στο βαλπροϊκού οξέος μοντέλο αυτισμού αρουραίου) Behavioural brain research 249, 124–132 (2013).
16. Wei, D et al. “Endocannabinoid signaling mediates oxytocin-driven social reward” (Η ενδοκανναβινοειδής σηματοδότηση διαμεσολαβεί στην κοινωνική ανταμοιβή που βασίζεται στην οξυκοτίνη) Proceedings of the National Academy of Sciences 112, 14084–14089 (2015).
17. Siniscalco, D et al. “Cannabinoid receptor type 2, but not type 1, is up-regulated in peripheral blood mononuclear cells of children affected by autistic disorders” (Ο υποδοχέας κανναβινοειδών τύπου 2, αλλά όχι ο τύπος 1, ρυθμίζεται προς τα άνω στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος των παιδιών που πάσχουν από αυτιστικές διαταραχές) Journal of autism and developmental disorders 43, 2686–2695 (2013).
18. Zamberletti, E, Gabaglio, M & Parolaro, D “The endocannabinoid system and autism spectrum disorders: insights from animal models” (Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και οι διαταραχές στο φάσμα του αυτισμού: στοιχεία από ζωικά μοντέλα) International journal of molecular sciences 18, 1916 (2017).
19. Piomelli, D “The molecular logic of endocannabinoid signalling” (Η μοριακή λογική της ενδοκανναβινοειδούς σηματοδότησης) Nature Reviews Neuroscience 4, 873 (2003).
20. Colizzi, M, McGuire, P, Pertwee, R G & Bhattacharyya, S “Effect of cannabis on glutamate signalling in the brain: A systematic review of human and animal evidence” (Επίδραση της κάνναβης σε σηματοδότηση γλουταμινικού στον εγκέφαλο: Μια συστηματική ανασκόπηση των ανθρώπινων και ζωικών στοιχείων) Neuroscience & Biobehavioral Reviews 64, 359–381 (2016).
21. Meyer-Lindenberg, A, Domes, G, Kirsch, P & Heinrichs, M “Oxytocin and vasopressin in the human brain: social neuropeptides for translational medicine” (Οξυκοτίνη και αγγειοπιεσίνη στον ανθρώπινο εγκέφαλο: κοινωνικά νευροπεπτίδια για μεταφραστικά φάρμακα) Nature Reviews Neuroscience 12, 524 (2011).
22. Green, J J & Hollander, E “Autism and oxytocin: new developments in translational approaches to therapeutics” (Αυτισμός και οξυκοτίνη: νέες εξελίξεις στις μεταφραστικές προσεγγίσεις στην θεραπευτική) Neurotherapeutics 7, 250–257 (2010).
23. Lin, I-F et al. “The effect of intranasal oxytocin versus placebo treatment on the autonomic responses to human sounds in autism: a single-blind, randomized, placebo-controlled, crossover design study” (Η επίδραση της ενδορρινικής οξυκοτίνης έναντι της θεραπείας με εικονικό φάρμακο στις αυτόνομες αποκρίσεις στον ανθρώπινο ήχο στον αυτισμό: μια μονά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη μελέτη) Molecular autism 5, 20 (2014).
24. Radbruch, L & Nauck, F “A review of side effects and complications with cannabinoid treatment” (Ανασκόπηση παρενεργειών και επιπλοκών με θεραπεία με κανναβινοειδή) Schmerz (Berlin, Germany) 17, 274–279 (2003).
25. Walsh, D, Nelson, K A & Mahmoud, F “Established and potential therapeutic applications of cannabinoids in oncology” (Καθορισμένες και πιθανές θεραπευτικές εφαρμογές κανναβινοειδών στην ογκολογία) Supportive Care in Cancer 11, 137–143 (2003).
26. Fabre, L F & Mclendon, D “The efficacy and safety of nabilone (a synthetic cannabinoid) in the treatment of anxiety” (Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του nabinole (ένα συνθετικό κανναβινοειδές) στη θεραπεία του άγχους) The Journal of Clinical Pharmacology 21 (1981).
27. Walther, S, Schupbach, B, Seifritz, E, Homan, P & Strik, W “Randomized, controlled crossover trial of dronabinol, 2.5 mg, for agitation in 2 patients with dementia” (Ελεγχόμενη διασταυρούμενη δοκιμή του dronabinol, 2,5 mg, για αναταραχή σε 2 ασθενείς με άνοια) Journal of clinical psychopharmacology 31, 256–258 (2011).
28. Walther, S, Mahlberg, R, Eichmann, U & Kunz, D “Delta-9-tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia” (Δέλτα-9-τετραϋδροκανναβινόλη για νυκτερινή αναταραχή σε σοβαρή άνοια) Psychopharmacology 185, 524–528 (2006).
29. Volicer, L, Stelly, M, Morris, J, McLAUGHLIN, J & Volicer, B J “Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer’s disease” (Επιδράσεις του dronabinol στην ανορεξία και στην διαταραγμένη συμπεριφορά σε ασθενείς με νόσο του Alzheimer) International journal of geriatric psychiatry 12, 913–919 (1997).
30. Salzman, C, Kochansky, G E, Van Der Kolk, B A & Shader, R I “The effect of marijuana on small group process” (Η επίδραση της κάνανβης στη διαδικασία των μικρών ομάδων) The American journal of drug and alcohol abuse 4, 251–255 (1977).

…
Όλο το κείμενο του άρθρου στο αρχείο:
Μελέτη στο Ισραήλ-Η κάνναβη είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για τα αυτιστικά παιδιά.pdf
https://www.facebook.com/download/preview/1161761010654582