Ανοχή στην THC: Να γιατί τα T-Breaks λειτουργούν τόσο γρήγορα

(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Leafly, “THC Tolerance: Here’s Why T-Breaks Work So Quickly” https://www.leafly.com/news/science-tech/thc-tolerance-heres-why-t-breaks-work-so-quicklyJosh Kaplan, May 17, 2018)

Η κάνναβη δεν σκοτώνει τα εγκεφαλικά κύτταρα όπως η μεθαμφεταμίνη. Σε αντίθεση με το αλκοόλ, δεν προκαλεί την αποξήρανση των συνδέσεων μεταξύ αυτών των κυττάρων. Αντ’ αυτού, η επαναλαμβανόμενη κατανάλωση κάνναβης οδηγεί σε μειωμένη επίδραση που είναι γνωστή ως “ανοχή” (tolerance).

Ο λόγος για την ανοχή ενός καταναλωτή στην THC μπορεί να εξηγηθεί από τους κανναβινοειδείς υποδοχείς τύπου 1 (CB1) στον εγκέφαλο, οι οποίοι μειώνονται με τη συνεχιζόμενη χρήση κάνναβης. Δηλαδή, πρέπει να καταναλώσουμε περισσότερη THC (το κανναβινοειδές που προκαλεί την ευφορικότητα) για να έχουμε την ίδια ευφορικότητα με τις προηγούμενες χρήσεις. Με την πάροδο του χρόνου και με τη συνεχιζόμενη χρήση, μπορεί να φαίνεται αδύνατο να προκληθεί ακόμα και κάποια ευφορικότητα.

Όμως: εάν σταματήσει κάποιος να καταναλώνει κάνναβη (με THC), ο εγκέφαλος μπορεί να ανακάμψει[1], να αποκτήσει και πάλι “ευαισθησία”. Και το κάνει εντυπωσιακά γρήγορα[2], γενικά μέσα εβδομάδες.

[1] “Can a Tolerance Break Rejuvenate the Effects of Cannabis?” (Μπορεί μια διακοπή κατανάλωσης λόγω ανοχής να αναζωογονήσει τις επιπτώσεις της κάνναβης;) https://www.leafly.com/news/cannabis-101/can-a-tolerance-break-rejuvenate-the-effects-of-cannabis

[2] J Hirvonen, RS Goodwin, C-T Li, GE Terry, SS Zoghbi, C Morse, VW Pike, ND Volkow, MA Huestis, RB Innis “Reversible and regionally selective downregulation of brain cannabinoid CB1 receptors in chronic daily cannabis smokers” (Αναστρέψιμη και επιλεκτικά τοπική ρύθμιση των κανναβινοειδών CB1 υποδοχέων στον εγκέφαλο σε χρόνιους καπνιστές που καταναλώνουν καθημερινά κάνναβη) Mol Psychiatry. 2012 Jun;17(6):642–649.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3223558/

Τι είναι η “ανοχή”;

Η THC ενεργοποιεί τους υποδοχείς CB1 για να μας κάνει να αισθανόμαστε ευφορικότητα. Η ευφορικότητα είναι ουσιαστικά μια ανώμαλη αύξηση της δραστηριότητας των υποδοχέων CB1. Μόλις εξαφανιστεί η THC, αυτή η δραστηριότητα επιστρέφει συνήθως στο φυσιολογικό.

Αλλά εάν εκθέτουμε επανειλημμένα τον εγκέφαλο σε THC για μερικές ημέρες ή εβδομάδες, ο εγκέφαλος αναλαμβάνει δράση για να ελαχιστοποιήσει την αύξηση της δραστηριότητας των υποδοχέων CB1. Ο εγκέφαλος αντιδρά έτσι ώστε να διατηρηθούν τα φυσιολογικά πρότυπα ενεργοποίησης CB1. Για να γίνει αυτό, οι υποδοχείς CB1 μειώνονται, τα αποτελέσματά τους εξασθενούν ή η γενετική έκφραση αλλάζει. Αυτοί οι μηχανισμοί λειτουργούν έτσι για τη μείωση του αντίκτυπου της THC, έτσι ώστε για να επιτευχθεί το προηγούμενο επίπεδο (ή το επιθυμητό επίπεδο) ευφορικότητας, πρέπει να καταναλώνεται περισσότερο. Αυτό είναι η ανοχή.

Πώς αναπτύσσεται η ανοχή στην THC

Στην THC προκαλείται ανοχή μέσω της επαναλαμβανόμενης ενεργοποίησης των υποδοχέων CB1. Η επαναλαμβανόμενη ενεργοποίηση των υποδοχέων CB1 ξεκινά γεγονότα[3] μέσα στο εγκεφαλικό κύτταρο που αρχικά οδηγεί σε απευαισθητοποίηση (desensitization), η οποία είναι η αποδυνάμωση της απόκρισης στην THC, ακολουθούμενη από εσωτερικοποίηση/ εσωτερίκευση (internalization)[4], η οποία είναι η απομάκρυνση των υποδοχέων CB1 από την επιφάνεια του κυττάρου. Κάποιος μπορεί να εντοπίσει το πότε συμβαίνουν αυτές οι διαδικασίες, επειδή θα πρέπει να καταναλώσει περισσότερη THC για να φτάσει στα ίδια επίπεδα ευφορικότητας όπως παλαιότερα.

[3] Tanya L Daigle, Mary Lee Kwok, Ken Mackie “Regulation of CB1 cannabinoid receptor internalization by a promiscuous phosphorylation-dependent mechanism” (Ρύθμιση της εσωτερίκευσης του κανναβινοειδούς υποδοχέα CB1 με έναν ευδιάκριτο μηχανισμό που εξαρτάται από φωσφορυλίωση) J Neurochem. 2008 Jul;106(1):70–82.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3707135/

Περίληψη

“Οι αγωνιστές διεγείρουν την εσωτερίκευση των υποδοχέων CB1. Προηγούμενες εργασίες δείχνουν ότι το ακραίο καρβοξυτελικό άκρο του υποδοχέα ρυθμίζει αυτήν την εσωτερίκευση, πιθανώς μέσω της φωσφορυλίωσης σερίνης και θρεονινών που συγκεντρώνονται σε αυτήν την περιοχή. Ενώ η κοπή του καρβοξυτελικού άκρου (V460Z CB1) και η επακόλουθη απομάκρυνση αυτών των πιθανών θέσεων φωσφορυλίωσης αποτρέπει την ενδοκύτωση στα κύτταρα AtT20, τα υπολείμματα που είναι απαραίτητα για την εσωτερίκευση του υποδοχέα CB1 παραμένουν αόριστα. Για να προσδιορίσουμε τις δομικές απαιτήσεις για την εσωτερίκευση, αξιολογήσαμε την ενδοκυττάρωση των καρβοξυτελικών μεταλλαγμένων υποδοχέων CB1 που εκφράζονται σταθερά σε κύτταρα ΗΕΚ293. Σε αντίθεση με τα κύτταρα AtT20, οι υποδοχείς V460Z CB1 που εκφράζονται σε κύτταρα ΗΕΚ293 εσωτερικεύονται στον ίδιο βαθμό και με παρόμοια κινητική με τον υποδοχέα άγριου τύπου. Ωστόσο, η μετάλλαξη υπολειμμάτων σερίνης ή/και θρεονίνης εντός του ακραίου καρβοξυτελικό άκρο εξασθενίζει στην εσωτερικοποίηση όταν αυτοί οι υποδοχείς εκφράστηκαν σε κύτταρα ΗΕΚ293. Αυτά τα αποτελέσματα αποδεικνύουν ότι οι θέσεις φωσφορυλίωσης του καρβοξυτελικού άκρου δεν απαιτούνται για την εσωτερίκευση των περικομμένων υποδοχέων, αλλά απαιτούνται για την εσωτερίκευση του πλήρους μήκους των υποδοχέων σε κύτταρα ΗΕΚ293. Ανάλυση της πρόσληψης βαρρεστίνης-2 σε μεταλλαγμένους CB1 υποδοχείς υποδεικνύει ότι οι υποτιθέμενες καρβοξυτελικές θέσεις φωσφορυλίωσης μεσολαβούν στη μετατόπιση της βαρρεστίνης-2. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι το τοπικό κυτταρικό περιβάλλον επηρεάζει τους δομικούς καθοριστικούς παράγοντες της εσωτερικοποίησης των υποδοχέων CB1. Επιπλέον, η φωσφορυλίωση ρυθμίζει πιθανώς την εσωτερίκευση των (πλήρους μήκους) CB1 υποδοχέων”.

[4] Tanya L Daigle, Christopher S Kearn, Ken Mackie “Rapid CB1 cannabinoid receptor desensitization defines the time course of ERK1/2 MAP kinase signaling” (Η γρήγορη απευαισθητοποίηση υποδοχέα κανναβινοειδούς CB1 καθορίζει τη χρονική πορεία της σηματοδότησης κινάσης ERK1/2 MAP) Neuropharmacology. 2008 Jan;54(1):36–44.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2277473/

Περίληψη

“Οι μοριακοί μηχανισμοί που ρυθμίζουν την ανάπτυξη φυσιολογικής και συμπεριφορικής ανοχής στα κανναβινοειδή δεν είναι καλά κατανοητοί. Δύο κυτταρικοί συσχετισμοί που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και διατήρηση της ανοχής είναι η εσωτερίκευση CB1 κανναβινοειδούς υποδοχέα και η αποσύνδεση της μεταγωγής σήματος υποδοχέα. Και οι δύο διαδικασίες έχουν προταθεί ως μεσολαβητές ανοχής λόγω των παρατηρήσεων ότι η χρόνια θεραπεία με Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) προκαλεί τόσο ειδικές για την περιοχή μειώσεις των CB1 υποδοχέων όσο και της σύζευξης της G-πρωτεΐνης στον εγκέφαλο. Για να προσδιορίσουμε την ισορροπία αυτών των δύο διαδικασιών στη ρύθμιση της σηματοδότησης υποδοχέα CB1 κατά τη διάρκεια παρατεταμένης διέγερσης υποδοχέων, αξιολογήσαμε τις παραμέτρους που επηρεάζουν τη δράση της κινάσης ERK1/2 MAP σε κύτταρα ΗΕΚ293 που εκφράζουν σταθερά τους υποδοχείς CB1. Διέγερση CB1 υποδοχέα από τον ισχυρό αγωνιστή CB1 υποδοχέα, CP 55,940 ενεργοποίησε παροδικά την ERK1/2. Για να προσδιοριστεί εάν η απευαισθητοποίηση ή η εσωτερίκευση του υποδοχέα CB1 ήταν υπεύθυνη για την παροδική φύση της ενεργοποίησης ERK1/2, αξιολογήσαμε τη φωσφορυλίωση ERK1/2 σε κύτταρα ΗΕΚ293 που εκφράζουν έναν υποδοχέα CB1 με έλλειψη απευαισθητοποίησης (S426A/S430A CB1). Εδώ, η διάρκεια της ενεργοποίησης της ERK1/2 που προκαλείται από τον υποδοχέα S426A/S430A CB1 παρατάθηκε σημαντικά σε σχέση με τους υποδοχείς άγριου τύπου και αντιστράφηκε δυναμικά από το SR141716A. Είναι ενδιαφέρον ότι ο S426A/S430A CB1 υποδοχέας ήταν ακόμη σε θέση να στρατολογήσει βαρρεστίνη-2, βασικό μεσολαβητή της ευαισθητοποίησης υποδοχέα, στην κυτταρική επιφάνεια μετά από ενεργοποίηση αγωνιστή. Σε αντίθεση με τον κεντρικό ρόλο της απευαισθητοποίησης, οι φαρμακολογικές και γενετικές προσεγγίσεις πρότειναν ότι η εσωτερίκευση του υποδοχέα CB1 είναι απαλλαγμένη κατά την παροδική ενεργοποίηση του ERK1/2. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι η διάρκεια της ενεργοποίησης του ERK1/2 από τους υποδοχείς CB1 ρυθμίζεται από την απευαισθητοποίηση του υποδοχέα και υπογραμμίζει τη σημασία της αποσύνδεσης της G-πρωτεΐνης στη ρύθμιση της σηματοδότησης του υποδοχέα CB1”.

Η διαφορά μεταξύ των δύο είναι ότι οι απευαισθητοποιημένοι υποδοχείς εξακολουθούν να είναι διαθέσιμοι για σύνδεση με την THC, αλλά όταν αυτή δεσμεύεται, η επίδρασή της είναι χαμηλότερη από ότι ήταν κάποτε. Οι εσωτερικοποιημένοι υποδοχείς δεν είναι πλέον διαθέσιμοι για δέσμευση με την THC, καθώς μεταφέρονται στο εσωτερικό του εγκεφαλικού κυττάρου από την επιφάνεια, όπου και παραμένουν ή διασπώνται σε μικρότερα μέρη.

Η ενεργοποίηση των υποδοχέων CB1 από την THC ξεκινά αυτές τις διαδικασίες. Καθώς οι υποδοχείς CB1 ενεργοποιούνται συχνά, συσχετίζονται λιγότερο με τα συστατικά που εκτελούν τα αποτελέσματα των υποδοχέων. Οι υποδοχείς CB1 είναι σαν τον pitcher (αυτός που ρίχνει την μπάλα) στο μπέιζμπολ που έχει ρίξει πάρα πολλές βολές. Τελικά, οι μύες του pitcher, λόγω κούρασης και έντονης καταπόνησης, δεν μπορούν να εκτελέσουν το καθήκον τους και να ρίξουν την μπάλα όσο πιο δυνατά θα μπορούσαν. Αυτή η εξασθένιση παρατηρείται από τον προπονητή που στη συνέχεια βγάζει τον pitcher από το παιχνίδι.

Ομοίως, υπάρχουν πρωτεΐνες στο κύτταρο που δρουν σαν τον προπονητή στο μπέιζμπολ, που ανιχνεύουν τους κουρασμένους υποδοχείς και έτσι τους απομακρύνουν από το παιχνίδι. Οι απευαισθητοποιημένοι CB1 υποδοχείς ανιχνεύονται από συστατικά εντός του κυττάρου που επισημαίνουν τον υποδοχέα με φωσφορική ομάδα. Αυτό είναι σαν ο pitcher να λέει στον προπονητή να τον βγάλει από το παιχνίδι. Αυτή η φωσφορική ομάδα σηματοδοτεί σε πρόσθετα συστατικά εντός του κυττάρου για να αφαιρέσει τον υποδοχέα από την επιφάνεια του κυττάρου. Σε αυτό το σημείο, τόσο ο pitcher όσο και ο υποδοχέας CB1 δεν είναι πλέον ενεργοί παίκτες.

Εάν κάποιος συνεχίσει να καταναλώνει THC, θα έχει λιγότερη επίδραση της στην λειτουργία του εγκεφάλου του, επειδή υπάρχουν λιγότεροι υποδοχείς για να δράσει πάνω τους.

Το χρονοδιάγραμμα της ανοχής

Εάν κάποιος είναι τακτικός χρήστης κάνναβης (που περιέχει και THC), το πόσο γρήγορα θα εμφανίσει ανοχή στην THC (που αντικατοπτρίζεται στην εσωτερίκευση του υποδοχέα CB1) εξαρτάται από τη δόση και τη συχνότητα που καταναλώνει, από το ιστορικό της χρήσης που έχει με την κάνναβη και από το DNA του. Προφανώς, αυτοί οι παράγοντες ποικίλλουν πολύ μεταξύ διαφορετικών ατόμων. Η κατανόησή μας για τη χρονική πορεία για την ανάπτυξη ανοχής προέρχεται από μελέτες σε ποντίκια[5].

[5] C E Bass, B R Martin “Time Course for the Induction and Maintenance of Tolerance to Delta(9)-tetrahydrocannabinol in Mice” (Η χρονική πορεία για την επαγωγή και την διατήρηση της ανοχής στην δέλτα (9) -τετραϋδροκανναβινόλη σε ποντίκια) Drug Alcohol Depend. 2000 Aug 1;60(2):113-9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10940538/

Περίληψη

“Η χρονική πορεία για την ανάπτυξη της ανοχής στη δέλτα-9-τετραϋδροκανναβινόλη (Δέλτα(9)-THC) μελετήθηκε σε μια προσπάθεια να προσδιοριστεί ο ρόλος που μπορεί να έχει η διάρκεια της δόσης στην έναρξη και διατήρηση της ανοχής. Τα ποντίκια υποβλήθηκαν σε χρόνια θεραπεία είτε με όχημα είτε με 10mg/kg Delta(9)-THC υποδόρια δύο φορές την ημέρα. Τα ποντίκια εξετάστηκαν 24 ώρες μετά την τελευταία ένεση για ανοχή όπως εκτιμάται από την παραγωγή αντιαισθαναλγησίας και καταστολής της αυθόρμητης δραστηριότητας. Η ανοχή παρατηρήθηκε για πρώτη φορά μετά από τρεις ενέσεις Δέλτα(9)-THC (1,5 ημέρες) με αποτέλεσμα μια 7-φορές και 23-φορές μείωση της δραστικότητας για τις μετρήσεις της αντιαισθαναλγησιακής ικανότητας και της υποδραστικότητας, αντίστοιχα. Επτά ενέσεις Δέλτα(9)-THC (3,5 ημέρες δοσολογίας) είχαν ως αποτέλεσμα 12πλάσια και 36πλάσια μείωση της δραστικότητας, αντίστοιχα, ενώ 13 ενέσεις Δέλτα(9)-THC (6,5 ημέρες δόσης) έδωσαν 6,2-φορές και 9,8-φορές βαθμό ανοχής. Η χρονική πορεία για την ανάκαμψη από την προκαλούμενη από Δέλτα(9)-THC ανοχή προσδιορίστηκε επίσης με μια ξεχωριστή ομάδα ζώων. Οι ποντικοί έλαβαν δόση για 6,5 ημέρες με 10mg/kg Δέλτα(9)-THC και δεν ελέγχθηκαν παρά μόνο μέχρι τις 4,5, 7,5 και 11,5 ημέρες μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής. Μετά από 4,5 ημέρες χωρίς φαρμακευτική αγωγή, τα ποντίκια εμφάνισαν 7,5-φορές και 2,3-φορές βαθμό ανοχής όπως μετρήθηκε με αντιαισθαναλγησία και υποδραστικότητα, αντίστοιχα. Μετά από 7,5 ημέρες χωρίς φαρμακευτική αγωγή, παρέμεινε ένας 3,4-φορές βαθμός ανοχής για το μέτρο της αντιαισθαναλγησιακής δράσης, ενώ δεν ανιχνεύθηκε ανοχή για το μέτρο της υποκινητικότητας. Δεν παρατηρήθηκε ανοχή για τη μέτρηση της αντιαισθαναλγησίας μετά από 11,5 ημέρες χωρίς φαρμακευτική αγωγή. Αυτή η χρονική πορεία υποδεικνύει ότι οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι είτε για την παραγωγή είτε για τη διατήρηση της ανοχής διαφέρουν μεταξύ των μετρήσεων της αντιαισθαναλγησίας και της καταστολής της αυθόρμητης δραστηριότητας”.

Τα ποντίκια που έλαβαν ενέσεις THC δύο φορές την ημέρα στα 10mg/kg ανέπτυξαν ανοχή στα ανακουφιστικά και καταπραϋντικά αποτελέσματα της THC μετά από 36 ώρες (δηλαδή, 3 ενέσεις THC). Η ανοχή στα ηρεμιστικά αποτελέσματα της THC ήταν ισχυρότερη από την ανακούφιση από τον πόνο, γεγονός που υποδηλώνει ότι διαφορετικές περιοχές[6] του εγκεφάλου ή εγκεφαλικά κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα στην ανοχή από άλλα.

[6] Laura J Sim-Selley, Nicole S Schechter, W Kirk Rorrer, George D Dalton, Jerry Hernandez, Billy R Martin, Dana E Selley “Prolonged Recovery Rate of CB1 Receptor Adaptation After Cessation of Long-Term Cannabinoid Administration” (Παρατεταμένος ρυθμός ανάκτησης προσαρμογής υποδοχέα CB1 μετά τη διακοπή της μακροχρόνιας χορήγησης κανναβινοειδών) Mol Pharmacol.2006 Sep;70(3):986-96.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16760363/

Περίληψη

“Η μακροχρόνια χορήγηση κανναβινοειδών προκαλεί απευαισθητοποίηση και μείωση της προς τα κάτω ρύθμισης του εξαρτημένου σε περιοχή CB1 υποδοχέα. Αυτή η μελέτη εξέτασε τη χρονική πορεία για την ομαλοποίηση των υποδοχέων CB1 και την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης G χρησιμοποιώντας 3Η-επισημασμένη N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboximide hydrochloride (SR141716A) και guanosine 5′-O-(3-[35S]thio)triphosphate ([35S]GTPgammaS binding), αντίστοιχα, στον ιππόκαμπο και στο striatum/globus pallidus (GP). Οι ποντικοί υποβλήθηκαν σε αγωγή με κλιμακούμενες δόσεις Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλης (Δέλτα9-THC) ή R+-[2,3-dihydro-5-methyl-3-[(morpholinyl)methyl]pyrrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazinyl]-(1-naphthalenyl)methanone mesylate (WIN55,212-2) για 15 ημέρες και συλλέχθηκε ιστός 1, 3, 7 ή 14 ημέρες μετά την τελική ένεση. Η διέγερση [35S]GTPgammaS με [3H]SR141716A και WIN55,212-2

SR141716A και WIN55,212-2 μειώθηκε και στις δύο περιοχές 1 ημέρα μετά τη θεραπεία. Η ενεργοποίηση G-πρωτεΐνης που διεγείρεται με WIN55,212-2 στο striatum/GP επέστρεψε στο επίπεδο ελέγχου στις 3 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με οποιοδήποτε από τα δύο φάρμακα, αλλά δεν επέστρεψε στο επίπεδο ελέγχου στον ιππόκαμπο έως και 14 ημέρες. Η δέσμευση του υποδοχέα CB1 δεν ανέκαμψε στα επίπεδα ελέγχου μέχρι την ημέρα 7 ή 14 μετά τη θεραπεία στο striatum/GP και στον ιππόκαμπο, αντίστοιχα. Ο μηχανισμός της προς τα κάτω ρύθμισης της θέσης δέσμευσης CB1 διερευνήθηκε μετά από μακροχρόνια θεραπεία με Δέλτα9-THC. Ανάλυση του mRNA υποδοχέα CB1 σε ιππόκαμπο και striatum/GP έδειξε ότι η μεταγραφική ρύθμιση δεν μπορούσε να εξηγήσει παρατεταμένα ποσοστά ανάκτησης από την προς τα κάτω ρύθμιση του υποδοχέα CB1. Αντίθετα, η πρωτεΐνη υποδοχέα CB1, όπως προσδιορίζεται με ανάλυση ανοσοκηλίδας, ταίριαζε σχετικά με τους ρυθμούς τις προς τα κάτω ρύθμισης και ανάκτησης των θέσεων σύνδεσης υποδοχέα CB1 σχετικά στενά. Αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν ότι οι προκαλούμενες από κανναβινοειδή μειώσεις στη λειτουργία του υποδοχέα CB1 επιμένουν για σχετικά μεγάλα χρονικά διαστήματα μετά τη διακοπή της μακροχρόνιας θεραπείας με φάρμακο και ότι η σηματοδότηση του υποδοχέα CB1 ανακάμπτει πιο γρήγορα στο striatum/GP από ότι στον ιππόκαμπο. Επιπλέον, η προς τα κάτω ρύθμιση των θέσεων δέσμευσης των υποδοχέων CB1 δεν φαίνεται να προκύπτει κυρίως από μεταγραφική ρύθμιση, γεγονός που υποδηλώνει ότι η προσαρμοστική ρύθμιση των υποδοχέων CB1 στον εγκέφαλο εμφανίζεται κυρίως σε επίπεδο πρωτεΐνης”.

Μετά από μια εβδομάδα έκθεσης σε THC, οι ενέσεις THC σταμάτησαν και μετρήθηκε ο ρυθμός ανάκαμψης. Η συμπεριφορά ομαλοποιήθηκε σε λιγότερο από δύο εβδομάδες και η ανοχή στο ηρεμιστικό αποτέλεσμα της THC ανέκαμψε πιο γρήγορα από την επίδρασή της στον πόνο. Έτσι, οι μηχανισμοί του εγκεφάλου που προωθούν την ταχύτερη ανοχή είναι επίσης πιο ανθεκτικοί και αναρρώνουν γρηγορότερα από μια περίοδο αποχής.

Η ανοχή στην THC εξαφανίζεται σύντομα με την αποχή

Σε σύγκριση με άλλα ψυχαγωγικές ουσίες, η κάνναβη είναι μοναδική στην ταχύτητα με την οποία ο εγκέφαλος “ανακάμπτει” μετά από μια περίοδο αποχής. Η ανάκαμψη είναι ιδιαίτερα δύσκολο να μετρηθεί, αλλά μπορούμε να εξετάσουμε τις αλλαγές στην συμπεριφορά, στην λειτουργία του εγκεφάλου και στο επίπεδο των χημικών υποδοχέων του εγκεφάλου ως ενδιάμεσο.

Μια μελέτη[7] των καθημερινών χρηστών κάνναβης ανέφερε ότι οι χρήστες είχαν μειώσει τους υποδοχείς CB1 σε σύγκριση με τους μη χρήστες, οι οποίοι αυξήθηκαν στο φυσιολογικό μετά από μόλις δύο εβδομάδες αποχής. Είναι σημαντικό ότι αυτή η μελέτη δεν αξιολόγησε εάν οι υποδοχείς CB1 παρέμειναν απευαισθητοποιημένοι[8]. Ωστόσο, πρόσθετες μελέτες[9] έδειξαν ότι η απόσυρση είναι πιο έντονη όταν υπάρχουν λιγότεροι διαθέσιμοι υποδοχείς CB1 για δέσμευση με την THC, υποδηλώνοντας ότι η ανοχή είναι πράγματι η εσωτερίκευση των υποδοχέων CB1.

[7] (ο.π.) “Reversible and regionally selective downregulation of brain cannabinoid CB1 receptors in chronic daily cannabis smokers” (Αναστρέψιμη και επιλεκτικά τοπική ρύθμιση των κανναβινοειδών CB1 υποδοχέων στον εγκέφαλο σε χρόνιους καπνιστές που καταναλώνουν καθημερινά κάνναβη)

[8] James J Burston, Jenny L Wiley, Abimbola A Craig, Dana E Selley, Laura J Sim-Selley “Regional enhancement of cannabinoid CB1 receptor desensitization in female adolescent rats following repeated Δ9-tetrahydrocannabinol exposure” (Περιφερειακή ενίσχυση της απευαισθητοποίησης των υποδοχέων CB1 σε κανναβινοειδή σε θηλυκούς εφήβους αρουραίους μετά από επαναλαμβανόμενη έκθεση σε Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη) Br J Pharmacol. 2010 Sep;161(1):103–112.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2962820/

Περίληψη

“ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΚΑΙ ΣΚΟΠΟΣ: Η διακοπή της ουσιαστικής αναδιοργάνωσης του εγκεφάλου κατά την εφηβεία μπορεί να προκληθεί από την επίμονη κατάχρηση κάνναβης. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί εάν οι έφηβοι και οι ενήλικοι αρουραίοι εμφανίζουν διαφορική προσαρμογή των κανναβινοειδών υποδοχέων (CB1) στον εγκέφαλο μετά από επανειλημμένη έκθεση σε Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC).

ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ: Σε αρουραίους και των δύο ηλικιών και των φύλων δόθηκαν με 10mg kg−1 THC ή όχημα δύο φορές την ημέρα για 9,5 ημέρες. Στη συνέχεια, αξιολογήθηκε η λειτουργία και η πυκνότητα του υποδοχέα CB1.

ΒΑΣΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου, η θεραπεία με THC παρήγαγε απευαισθητοποίηση και προς τα κάτω ρύθμιση των υποδοχέων CB1. Ενώ το μέγεθος της προς τα κάτω ρύθμισης δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων, η μεγαλύτερη απευαισθητοποίηση ήταν εμφανής στους εγκεφάλους των θηλυκών εφήβων αρουραίων που έλαβαν THC για τις περισσότερες περιοχές. Τα έφηβα θηλυκά εμφάνισαν μεγαλύτερη απευαισθητοποίηση από τα ενήλικα θηλυκά στον prefrontal cortex, στον ιππόκαμπο, στο periaqueductal gray (PAG) και στον ventral midbrain. Αντίθετα, οι έφηβοι άρρενες εμφάνισαν λιγότερη απευαισθητοποίηση στον prefrontal cortex, στον ιππόκαμπο και στο PAG, ένα αποτέλεσμα αντίθετο από αυτό που παρατηρήθηκε στα θηλυκά. Με εξαίρεση το PAG, οι διαφορές φύλου παρατηρήθηκαν μόνο σε εφήβους, με μεγαλύτερη απευαισθητοποίηση στον prefrontal cortex, στον ιππόκαμπο, στο periaqueductal gray (PAG) και στον ventral midbrain των θηλυκών.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ: Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι εγκέφαλοι των εφήβων θηλυκών μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στη διακοπή της σηματοδότησης του υποδοχέα CB1 από κατάχρηση κάνναβης. Εναλλακτικά, η αυξημένη απευαισθητοποίηση μπορεί να αντικατοπτρίζει προστατευτική προσαρμογή. Δεδομένης της εκτεταμένης αναδιοργάνωσης του εγκεφάλου κατά την εφηβεία, αυτή η διαταραχή έχει πιθανές μακροπρόθεσμες συνέπειες για την ωρίμανση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος”.

[9] Deepak Cyril D’Souza, Jose A Cortes-Briones, Mohini Ranganathan, Halle Thurnauer, Gina Creatura, Toral Surti, Beata Planeta, Alexander Neumeister, Brian Pittman, Marc Normandin, Michael Kapinos, Jim Ropchan, Yiyun Huang, Richard E Carson, Patrick D Skosnik “Rapid Changes in CB1 Receptor Availability in Cannabis Dependent Males after Abstinence from Cannabis” (Ταχείες αλλαγές στη διαθεσιμότητα των υποδοχέων CB1 στα εξαρτώμενα από την κάνναβη αρσενικά μετά την αποχή από την κάνναβη) Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2016 Jan 1;1(1):60–67.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4742341

Περίληψη

“Ιστορικό: Η ευρεία χρήση κάνναβης, η αυξανόμενη νομιμοποίηση της ιατρικής χρήσης της κάνναβης, η αυξανόμενη ισχύς της κάνναβης και η αυξανόμενη ψυχαγωγική χρήση συνθετικών πλήρων αγωνιστών των κανναβινοειδών υποδοχέων 1 (CB1R) υπογραμμίζει την σημασία της αποσαφήνισης των επιδράσεων των κανναβινοειδών στο σύστημα CB1R. Η έκθεση σε κανναβινοειδή είναι γνωστό ότι οδηγεί σε μείωση του CB1R. Ωστόσο, η ακριβής χρονική πορεία των αλλαγών στη διαθεσιμότητα του CB1R σε άτομα που εξαρτώνται από την κάνναβη (cannabis dependent subjects, CDs) μετά από βραχυπρόθεσμη και ενδιάμεση αποχή δεν έχει προσδιοριστεί.

Μέθοδοι: Χρησιμοποιώντας High Resolution Research Tomography (HRRT) και [11C]OMAR, η διαθεσιμότητα CB1R ως ευρετηριασμένη από τον όγκο κατανομής (volume of distribution, VT) [11C]OMAR μετρήθηκε σε αρσενικά CDs (n = 11) και ταιριάζει με υγιείς μάρτυρες (healthy controls, HCs) (n = 19). Τα CDsσαρώθηκαν κατά την έναρξη (ενώ δεν ήταν ούτε μεθυσμένα ούτε σε απόσυρση) και μετά από 2 ημέρες και 28 ημέρες παρακολούθησης αποχής. Οι HCs σαρώθηκαν κατά την έναρξη και ένα υποσύνολο (n = 4) επανεξετάστηκε 28 ημέρες αργότερα.

Αποτελέσματα: Σε σύγκριση με τα HCs, το [11C]OMAR VT ήταν 15% χαμηλότερο σε CDs(μέγεθος επίδρασης Cohen d = −1,11) κατά την έναρξη σε όλες σχεδόν τις περιοχές του εγκεφάλου. Ωστόσο, αυτές οι διαφορές της ομάδας στη διαθεσιμότητα CB1R δεν ήταν πλέον εμφανείς μετά από μόλις 2 ημέρες παρακολούθησης αποχής από κάνναβη. Υπήρχε μια ισχυρή αρνητική συσχέτιση μεταξύ της διαθεσιμότητας CB1R και των συμπτωμάτων στέρησης μετά από 2 ημέρες αποχής. Τέλος, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές ομάδας στην διαθεσιμότητα CB1R σε CDsμετά από 28 ημέρες αποχής.

Συμπεράσματα: Η εξάρτηση από την κάνναβη σχετίζεται με τη μείωση του CB1R, η οποία αρχίζει να αναστρέφεται εκπληκτικά γρήγορα μετά τον τερματισμό της χρήσης κάνναβης και μπορεί να συνεχίσει να αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου”.

Δεδομένου ότι η εσωτερίκευση των υποδοχέων CB1 είναι η κυρίαρχη συνέπεια της υπερβολικής κατανάλωσης THC, βοηθά στην εξήγηση γιατί υπάρχει ταχύτερη ανάκαμψη του εγκεφάλου με αποχή κάνναβης από πολλές άλλες ουσίες κατάχρησης. Στη χειρότερη περίπτωση, οι υποδοχείς CB1 εσωτερικεύονται και διασπώνται, οπότε πρέπει να αναπαραχθούν και να επιστραφούν στην επιφάνεια του κυττάρου για να ανακτήσουν στην φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου (πρέπει να σημειωθεί ότι μπορεί να υπάρξουν πρόσθετες επιπτώσεις με ουσιαστική χρήση σε άλλα χημικά συστήματα του εγκεφάλου[10]).

[10] Panagiotis Perdikaris, Martha Tsarouchi, Eleni Fanarioti, Evangelos Natsaridis, Ada Mitsacos, Panagiotis Giompres “Long Lasting Effects of Chronic WIN55,212-2 Treatment on Mesostriatal Dopaminergic and Cannabinoid Systems in the Rat Brain” (Μακροχρόνιες επιδράσεις της χρόνιας θεραπείας με WIN55,212-2 σε mesostriatal ντοπαμινεργικά και κανναβινοειδή συστήματα στον εγκέφαλο αρουραίων) Neuropharmacology. 2018 Feb;129:1-15.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29113897/

Περίληψη

“Η χορήγηση κανναβινοειδών τροποποιεί τη μετάδοση ντοπαμίνης μέσω ενός έμμεσου, πολυσυναπτικού μηχανισμού που περιλαμβάνει την ενεργοποίηση του κανναβινοειδούς υποδοχέα τύπου-1 (CB1R). Η παρούσα μελέτη αξιολόγησε σε τρωκτικά, τις επιδράσεις της οξείας και χρόνιας (20 ημερών) χορήγησης WIN55,212-2, ενός μη επιλεκτικού αγωνιστή CB1R, σχετικά με την πρόσληψη ντοπαμίνης και την σύνθεση στις mesolimbic και nigrostriatal ντοπαμινεργικές οδούς και τις συσχετίζει με τις επιδράσεις της στο ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Αξιολογήθηκε επίσης η επίδραση της αυθόρμητης απόσυρσης, μετά από διαφορετικές περιόδους αποχής (7 ημέρες, 20 ημέρες). Οξεία και χρόνια χορήγηση του WIN55,212-2 μείωσε τα επίπεδα δέσμευσης του μεταφορέα ντοπαμίνης (dopamine transporter, DAT) και του mRNA, καθώς και της έκφρασης mRNA υδροξυλάσης τυροσίνης (tyrosine hydroxylase, TH) στο substantia nigra (SN) και στην ventral tegmental area(VTA). Στο striatum, η χρόνια χορήγηση WIN55,212-2 οδήγησε σε μειωμένη έκφραση πρωτεΐνης DAT και TH, ενώ δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές μετά από οξεία χορήγηση, γεγονός που υποδηλώνει μειωμένη πρόσληψη και σύνθεση ντοπαμίνης μετά από χρόνια θεραπεία αγωνιστή. Επιπλέον, μετά από χρόνια θεραπεία αγωνιστή, παρατηρήσαμε μειωμένα επίπεδα δέσμευσης CB1R και mRNA σε SN και striatum, παρέχοντας ενδείξεις για πιθανό ρυθμιστικό ρόλο του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στην ντοπαμινεργική λειτουργία. Επτά ημέρες μετά τη διακοπή του WIN55,212-2, παρατηρήσαμε μια ανάκαμψη αύξησης του mRNA, των επιπέδων δέσμευσης και των συνολικών πρωτεϊνών των DAT και TH σε VTA, SN και striatum προτείνοντας την ύπαρξη ενός διφασικού μοτίβου έκφρασης, το οποίο παρατηρήθηκε επίσης στα επίπεδα δέσμευσης CB1R . Εντός των 20 ημερών της αποχής, τα επίπεδα TH mRNA και πρωτεΐνης και τα επίπεδα δέσμευσης CB1R παραμένουν αυξημένα. Τα παραπάνω αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η χρόνια θεραπεία με αγωνιστή CB1R προκαλεί μακροχρόνιο έλεγχο της mesostriatal ντοπαμινεργικής δράσης”.

Όταν την συγκρίνουμε με το αλκοόλ, η κάνναβη δεν φαίνεται τόσο άσχημα. Η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ μπορεί να είναι τοξική για τον εγκέφαλο[11], προκαλώντας τραυματισμό ή θάνατο στα ίδια τα κύτταρα του εγκεφάλου. Η αποχή από το αλκοόλ μπορεί να οδηγήσει σε κάποια ανάκαμψη[12], αλλά διαρκεί περισσότερο από την κάνναβη και συχνά είναι λιγότερο πλήρης.

[11] “The Neurotoxicity of Alcohol” (Η νευροτοξικότητα του αλκοόλ) https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/10report/chap02e.pdf

[12] Valerie A Cardenas, Colin Studholme, Stefan Gazdzinski, Timothy C Durazzo, Dieter J Meyerhoff “Deformation based morphometry of brain changes in alcohol dependence and abstinence” (Η μορφομετρία του εγκεφάλου που βασίζεται στην παραμόρφωση αλλάζει στην εξάρτηση και την αποχή από το αλκοόλ) Neuroimage.2007 Feb 1;34(3):879–887.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1865510/

Περίληψη

“Η ατροφία του εγκεφάλου που σχετίζεται με τη χρόνια κατανάλωση αλκοόλ είναι εν μέρει αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της κατανάλωσης αλκοόλ. Ανακτόμενοι αλκοολικοί (RA, 45 ± 8 χρόνια) μελετήθηκαν με μαγνητική τομογραφία εντός μίας εβδομάδας από την έναρξη της θεραπείας, με παρακολούθηση στους 8 μήνες. Οι ελαφριοί πότες (light drinkers, LD) μελετήθηκαν με μαγνητική τομογραφία δύο φορές το χρόνο. Για κάθε συμμετέχοντα, δημιουργήθηκαν χάρτες παραμόρφωσης της δομής της γραμμής βάσης και οι διαμήκεις αλλαγές μεγέθους μεταξύ των βασικών σαρώσεων και των σαρώσεων παρακολούθησης χρησιμοποιώντας μη γραμμικές τεχνικές εγγραφής. Η ANCOVA αξιολόγησε τις διαφορές της ομάδας και οι μέθοδοι παλινδρόμησης εξέτασαν τις σχέσεις μεταξύ χαρτών παραμόρφωσης και μετρήσεων της σοβαρότητας της κατανάλωσης αλκοόλ ή της ατροφίας κατά την έναρξη. Κατά την έναρξη, η ΡΑ παρουσίασε σημαντική ατροφία στους frontal και temporal lobes. Διαχρονικά, οι απέχοντες ανέκτησαν όγκους ιστών σημαντικά ταχύτερα από τους LDs σε frontal και temporal lobes. Κατά τη σύγκριση των απεχόντων με τους υποτροπιάζοντες, πρόσθετες περιοχές με σημαντικά μεγαλύτερη ανάκαμψη στους απέχοντες ήταν οι temporal lobes, thalamus, brainstem, cerebellum, corpus callosum, anterior cingulate, insula και subcortical white matter. Ο όγκος της gray matterκατά την έναρξη προβλέπει την ανάκτηση όγκου κατά την αποχή καλύτερα από την white matter. Η σοβαρότητα της κατανάλωσης αλκοόλ δεν σχετίζεται σημαντικά με τις δομικές αλλαγές του εγκεφάλου που αξιολογήθηκαν με αυτήν τη μέθοδο. Διαχρονικά, η μορφομετρία με βάση την παραμόρφωση επιβεβαίωσε την ανάκτηση ιστού σε RA που διατηρούν μακροχρόνια νηφαλιότητα. Η αύξηση του όγκου των ιστών που σχετίζεται με την αποχή είναι σημαντική σε εστιακά μέρη του κυκλώματος fronto-ponto-cerebellar που επηρεάζεται δυσμενώς από την έντονη κατανάλωση αλκοόλ”.

Με τη μεθαμφεταμίνη, υπάρχει μικρή ανάκαμψη[13] του εγκεφάλου που λειτουργεί στις κρίσιμες περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στην επεξεργασία ανταμοιβής, ακόμη και μετά από ένα χρόνο αποχής. Προσθετικά, στη μειωμένη εγκεφαλική δραστηριότητα, η μεθαμφεταμίνη είναι τοξική και η επαναλαμβανόμενη χρήση μπορεί να εξαπατήσει τον εγκέφαλο στο να πιστεύει ότι είναι τραυματισμένος, οδηγώντας σε επίμονη ενεργοποίηση των επισκευαστικών κυττάρων που λειτουργούν στον εγκέφαλο[14]. Η μεθαμφεταμίνη μπορεί ακόμη και να σκοτώσει[15] τα εγκεφαλικά κύτταρα.

[13] Gene-Jack Wang, Nora D Volkow, Linda Chang, Eric Miller, Mark Sedler, Robert Hitzemann, Wei Zhu, Jean Logan, Yeming Ma, Joanna S Fowler “Partial Recovery of Brain Metabolism in Methamphetamine Abusers After Protracted Abstinence” (Μερική ανάκαμψη του μεταβολισμού του εγκεφάλου σε χρήστες μεθαμφεταμίνης μετά από παρατεταμένη αποχή) Am J Psychiatry. 2004 Feb;161(2):242-8.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14754772/

Περίληψη

“Στόχος: Η μεθαμφεταμίνη είναι μια εξαιρετικά εθιστική ουσία κατάχρησης που είναι νευροτοξική στα τερματικά της ντοπαμίνης. Οι συγγραφείς ανέφεραν πρόσφατα ότι οι μειώσεις στους μεταφορείς ντοπαμίνης (που χρησιμοποιούνται ως δείκτες τερματικών ντοπαμίνης) στο striatum των χρηστών μεθαμφεταμίνης αναρρώνουν με παρατεταμένη αποχή και ότι σε σχέση με τα άτομα σύγκρισης, οι πρόσφατα αποτοξινωμένοι χρήστες μεθαμφεταμίνης έχουν χαμηλότερο μεταβολισμό στο striatum και στον thalamus. Σε αυτή τη μελέτη, οι συγγραφείς αξιολόγησαν εάν ο μεταβολισμός ανακάμπτει με παρατεταμένη αποχή.

Μέθοδος: Ο μεταβολισμός της γλυκόζης του εγκεφάλου μετρήθηκε με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων και [18F]φθοροδεοξυγλυκόζη σε πέντε χρήστες μεθαμφεταμίνης οι οποίοι αξιολογήθηκαν μετά από σύντομο (<6 μήνες) και παρατεταμένο (12-17 μήνες) διάστημα αποχής, οκτώ χρήστες μεθαμφεταμίνης εξετάστηκαν μόνο μετά από παρατεταμένη αποχή και 11 αντικείμενα σύγκρισης που δεν ήταν χρήστες ναρκωτικών.

Αποτελέσματα: Σημαντικά μεγαλύτερος μεταβολισμός στον thalamus, αλλά όχι στο striatal, παρατηρήθηκε μετά από παρατεταμένη αποχή σε σχέση με το μεταβολισμό που εκτιμήθηκε μετά από ένα μικρό διάστημα αποχής και αυτή η αύξηση συνδέθηκε με βελτιωμένη απόδοση σε κινητικά και λεκτικά τεστ μνήμης. Σε σχέση με τα άτομα σύγκρισης, οι χρήστες μεθαμφεταμίνης που δοκιμάστηκαν μετά από παρατεταμένη αποχή είχαν χαμηλότερο μεταβολισμό στο striatal (πιο έντονο στα caudate και nucleus accumbens) αλλά όχι στον thalamus.

Συμπεράσματα: Οι επίμονες μειώσεις του μεταβολισμού στο striatal των χρήστες κατάχρησης μεθαμφεταμίνης θα μπορούσαν να αντανακλούν μακροχρόνιες αλλαγές στη δραστηριότητα των κυττάρων ντοπαμίνης, και οι μειώσεις στους nucleus accumbensθα μπορούσαν να εξηγήσουν την επιμονή της ενεργοποίησης και της ανηδονίαςστους αποτοξινωμένους χρήστες μεθαμφεταμίνης. Η ανάκαμψη του thalamic μεταβολισμού θα μπορούσε να αντικατοπτρίζει τις αποκρίσεις προσαρμογής για την αντιστάθμιση των ελλειμμάτων ντοπαμίνης και η σχετική βελτίωση της νευροψυχολογικής απόδοσης δείχνει περαιτέρω τη λειτουργική του σημασία. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ενώ η παρατεταμένη αποχή μπορεί να αντιστρέψει ορισμένες από τις προκαλούμενες από μεθαμφεταμίνη μεταβολές στη λειτουργία του εγκεφάλου, άλλα ελλείμματα παραμένουν”.

[14] Shaobin Yu, Ling Zhu, Qiang Shen, Xue Bai, Xuhui Di “Recent Advances in Methamphetamine Neurotoxicity Mechanisms and Its Molecular Pathophysiology” (Πρόσφατες εξελίξεις στους μηχανισμούς νευροτοξικότητας μεθαμφεταμίνης και της μοριακής παθοφυσιολογία της) Behav Neurol.2015;2015:103969.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4377385/

Περίληψη

“Η μεθαμφεταμίνη (METH) είναι μια συμπαθομιμητική αμίνη που ανήκει στην κατηγορία ψυχοδραστικών φαρμάκων φαινοαιθυλαμίνης και αμφεταμίνης, τα οποία χρησιμοποιούνται ευρέως για τις διεγερτικές, ευφορικές, εμφατογενείς και παραισθησιογόνες ιδιότητές τους. Πολλές από αυτές τις επιδράσεις προκύπτουν από οξείες αυξήσεις στη νευροδιαβίβαση της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης. Μετά από αυτές τις οξείες επιδράσεις, η METH προκαλεί επίμονη βλάβη στην απελευθέρωση της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης στα νευρικά τερματικά, τη γλοίωση και την απόπτωση. Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει τους πολυάριθμους αλληλοεξαρτώμενους μηχανισμούς όπως η υπερβολική ντοπαμίνη, η δυσλειτουργία του συστήματος ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος, η νίτρωση πρωτεϊνών, το δίκτυο ενδοπλασματικού στρες, η έκφραση p53, η μοριακή φλεγμόνωση, ο υποδοχέας D3, η αποακετυλίωση μικροσωληνίσκων και η πρωτεΐνη HIV-1 Tat που έχουν αποδειχθεί ότι συμβάλλουν σε αυτή βλάβη. Επιπλέον, οι εφικτές θεραπευτικές στρατηγικές σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες συνοψίστηκαν επίσης από φαρμακευτικό επίπεδο έως πρωτεϊκό επίπεδο, έως και γονιδιακό επίπεδο”.

[15] Judy PQ Zhu, Wenjing Xu, Jesus A Angulo “Distinct Mechanisms Mediating Methamphetamine-Induced Neuronal Apoptosis and Dopamine Terminal Damage Share the Neuropeptide Substance P in the Striatum of Mice” (Διακεκριμένοι μηχανισμοί που μεσολαβούν στη νευρωνική απόπτωση που προκαλείται από τη μεθαμφεταμίνη και η βλάβη του τερματικού της ντοπαμίνης μοιράζονται την ουσία νευροπεπτιδίων P στο striatum των ποντικών) Ann N Y Acad Sci. 2006 Aug;1074:135–148.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2892968/

Περίληψη

“Η μεθαμφεταμίνη (METH) είναι ένα εθιστικό ψυχοδιεγερτικό που προκαλεί βλάβη στα τερματικά της ντοπαμίνης και την απόπτωση ορισμένων νευρώνων του striatum. Το εργαστήριό μας απέδειξε χρησιμοποιώντας είτε μία δόση bolus (30mg/kg) είτε ένα binge (10mg/kg 4 × σε διαστήματα 2 ωρών) METHότι ο φαρμακολογικός αποκλεισμός του υποδοχέα της ουσίας Ρ (νευροκινίνη-1) εξασθενεί την προκαλούμενη από METHβλάβη τόσο στα προσυναπτικά τερματικά ντοπαμίνης όσο και στην απόπτωση ορισμένων νευρώνων του striatum. Για να προσδιοριστεί ο φαινότυπος της απόπτωσης του striatum νευρώνα από την METH, συνδυάσαμε το TUNEL (Terminal Deoxyncleotidyl Transferase-Mediated dUTP Nick End Labeling) με ανοσοφθορισμό για επιλεκτικούς δείκτες προβολής και interneurons. Η METH προκαλεί την απώλεια περίπου 20% των νευρώνων προβολής. Οιχολινεργικοί και γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA)-παραβααλβουμίνη interneurons διατηρούν απώλειες 30% και 50%, αντίστοιχα. Οι somatostatin/neuropeptide Y (NPY)/nitric oxide synthase (NOS) interneurons δεν επηρεάζονται από την METH. Για τη διερεύνηση του μηχανισμού με τον οποίο η ουσία Ρ μεσολαβεί στη βλάβη που προκαλείται από METH σε μέρος του εγκεφάλου, αφαιρέσαμε τους striatal interneurons που εκφράζουν τον υποδοχέα νευροκινίνης-1 (NK-1R) με την εκλεκτική ουσία νευροτοξίνης P-SAP. Η αφαίρεση των νευρώνων που εκφράζουν το ΝΚ-1R απέτρεψε την απόπτωση που προκαλείται από METHστο striatum, αλλά δεν είχε επίδραση στην εξάντληση των τελικών δεικτών ντοπαμίνης. Προτείνουμε ότι η ουσία Ρ μεσολαβεί στην απόπτωση ορισμένων νευρώνων του striatum μέσω της ενδογεννητικής ενεργοποίησης της σύνθεσης του μονοξειδίου του αζώτου. Αντίθετα, η ουσία Ρ μπορεί να προκαλέσει βλάβη στα τερματικά της ντοπαμίνης μέσω ενός εξωγεννητικού μηχανισμού που εμπλέκει την απελευθέρωση των substantia nigra και cortical glutamate”.

Καλύτερα να μείνετε “κολλημένοι” με την κάνναβη παρά με κάτι άλλο.

Μπορεί η συχνή λήψη CBD να προκαλέσει ανοχή;

(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Royal Queen Seeds, “Does Taking CBD Too Often Cause Tolerance?” https://www.royalqueenseeds.com/blog-does-taking-cbd-too-often-cause-tolerance-n10898 Jan 2019)

[σημείωση: Η συγκεκριμένη σελίδα έχει “εξαφανιστεί” από τον ιστότοπο, ακόμα και με αναζήτηση την βγάζει στα αποτελέσματα αλλά δεν εμφανίζεται]

Όλοι γνωρίζουμε ότι η υπερβολική λήψη THC παράγει ανοχή, αλλά μπορεί να ειπωθεί το ίδιο και για την CBD; Η CBD διαθέτει ένα ευρύ φάσμα ιατρικών εφαρμογών και είναι σημαντικό να γνωρίζουμε εάν αυτές γίνονται λιγότερο αποτελεσματικές με την πάροδο του χρόνου. Για να το μάθουμε, θα διερευνήσουμε τα αποτελέσματα της CBD στους υποδοχείς CB1 και θα εξετάσουμε την σχετική έρευνα.

Αυτές τις μέρες, η CBD θεωρείται όλο και περισσότερο ως ένα θαυμάσιο φάρμακο[1] και έχει δείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της επιληψίας[2], στην ανακούφιση του άγχους[3], στη βελτίωση των συμπτωμάτων της αρθρίτιδας[4] και στη μείωση του κινδύνου από τον διαβήτη(1) [σημείωση: οι αριθμοί μέσα σε () παραπέμπουν στο τέλος του άρθρου σε σχετικές έρευνες, ενώ οι αριθμοί μέσα σε [] παραπέμπουν σε συνδέσμους στο τέλος της παραγράφου]. Είτε αν κάποιος την λαμβάνει σε βάμμα ή έλαιο, είτε την εισπνέει με έναν ατμοποιητή σε μορφή λουλουδιού, είτε κάνει λήψη με κατάποση σε μορφή χαπιού, η CBD είναι μια υπέροχη προσθήκη στο φαρμακευτικό οπλοστάσιο κάθε ατόμου για την επίτευξη της υγείας. Αλλά υπάρχει άραγε η δυνατότητα για την λήψη υπερβολικής ποσότητας CBD, δηλαδή γίνεται να καταναλώνουμε πάρα πολύ από αυτήν την ουσία; Μπορεί με την κατανάλωση αυτού του κανναβινοειδούς[5] να αναπτύξουμε ανοχή στα θετικά της αποτελέσματα;

[1] “CBD: The Lesser Known Cannabinoid” (CBD: Ένα λιγότερο γνωστό κανναβινοειδές) https://www.royalqueenseeds.com/blog-cbd-the-lesser-known-cannabinoid–n52

[2] “DEA Reschedules CBD Drug for Epilepsy” (Η DEA ανα-ταξινομεί ένα φάρμακο με CBD για επιληψία) https://www.webmd.com/epilepsy/news/20180928/dea-reschedules-cbd-drug-for-epilepsy

[3] “Can CBD oil help anxiety?” (Μπορεί το έλαιο CBD να βοηθήσει στο άγχος;) https://www.medicalnewstoday.com/articles/319622

[4] “Can CBD oil relieve arthritis pain?” (Μπορεί το έλαιο CBD να ανακουφίσει τον πόνο της αρθρίτιδας;) https://www.medicalnewstoday.com/articles/319796

[5] “What are Cannabinoids and why are they important?” (Τι είναι τα κανναβινοειδή και γιατί είναι σημαντικά;) https://www.royalqueenseeds.com/content/198-what-are-cannabinoids-and-why-are-they-important

Για να απαντήσουμε σε αυτές τις ερωτήσεις, θα ξεκινήσουμε με μια σύντομη επισκόπηση του σχηματισμού της ανοχής.

Τι είναι η ανοχή;

Η ανοχή είναι η διαδικασία με την οποία κάποιος πρέπει να αυξήσει τη χρήση μια ουσίας για να έχει τα ίδια αποτελέσματα που είχε πριν με την ίδια δόση (ή λαμβάνοντας την ίδια δόση έχει λιγότερα/μικρότερα αποτελέσματα από αυτά που είχε). Η ανοχή διαφέρει από τον εθισμό ή την εξάρτηση, καθώς αυτά είναι η καταναγκαστική χρήση μιας ουσίας ή η ανάγκη του να συνεχίσει κάποιος να παίρνει μια ουσία για να αισθάνεται “φυσιολογικός”. Η ανοχή μπορεί να σχηματιστεί μέσω πολλαπλών μηχανισμών: όπως του κυτταρικού μηχανισμού, όπου το κύτταρο γίνεται όλο και λιγότερο ανταποκρινόμενο στην ουσία, όπως του μεταβολικού μηχανισμού, όπου λιγότερη από την ουσία φτάνει στο σημείο αλληλεπίδρασης και όπως του συμπεριφορικού μηχανισμού, όπου ο χρήστης εξοικειώνεται (δεν τον επηρεάζουν τόσο πολύ) με τα αποτελέσματα της ουσίας.

Ας δούμε πρώτα την THC

Όπως βεβαιώνουν οι καπνιστές της κάνναβης, η τακτική χρήση της THC δημιουργεί ανοχή, οι καπνιστές θα βρεθούν αρκετές φορές να φτάνουν να καταναλώνουν περισσότερο από ότι οι νέοι χρήστες. Περαιτέρω, η ανοχή αναπτύσσεται άνισα και ποικίλλει ανάλογα με την ατομική φυσιολογία. Ως εκ τούτου, η πλήρης εμπειρία κάποιου στο να έχει ευφορικότητα θα είναι διαφορετική όσο περισσότερο καπνίζει. Πολλοί τακτικοί χρήστες κάνουν τα λεγόμενα “T-break” (διαλείμματα κατανάλωσης THC) ή αλλάζουν τις ποικιλίες κάνναβης που καταναλώνουν για να διαφοροποιήσουν την ανοχή τους μετά από βαριά χρήση.

Η ανοχή στην THC[6] συμβαίνει κυρίως μέσω των κυττάρων. Η THC λειτουργεί δεσμεύοντας τους υποδοχείς CB1 στον εγκέφαλο. Όταν αυτό συμβαίνει επανειλημμένα, τα κύτταρα προσπαθούν να αντιστρέψουν αυτό το αποτέλεσμα/ενέργεια και να διατηρήσουν τη φυσιολογική δραστηριότητα των CB1. Αυτό το επιτυγχάνουν μέσω δύο κύριων μεθόδων: η πρώτη ονομάζεται απευαισθητοποίηση, όπου οι υποδοχείς CB1 αρχίζουν να συνδέονται λιγότερο εύκολα με τα κανναβινοειδή. Η δεύτερη μέθοδος ονομάζεται εσωτερίκευση και είναι η διαδικασία με την οποία οι υποδοχείς CB1 τραβιούνται από την επιφάνεια του κυττάρου προς το εσωτερικό του. Σε αντίθεση με τους απευαισθητοποιημένους υποδοχείς, οι οποίοι εξακολουθούν να μπορούν να ενεργοποιηθούν από την THC, αν και σε μικρότερο βαθμό, οι εσωτερικευμένοι στο κύτταρο υποδοχείς καθίστανται εντελώς μη ανταποκρινόμενοι στην THC.

[6] “What is THC?” (Τι είναι ηTHC;) https://www.royalqueenseeds.com/blog-what-is-thc-n70

Η CBD, ωστόσο, είναι ένα διαφορετικό πράγμα. Σε αντίθεση με την THC, δεν προκαλεί ευφορικότητα, αλλά μπορεί να ενθαρρύνει ένα χαλαρό συναίσθημα. Η CBD είναι υπεύθυνη για πολλά από τα οφέλη για την υγεία μας που σχετίζονται με την κάνναβη. Έχει επίσης διαφορετικά αποτελέσματα στο ενδοκανναβινοειδές σύστημα[7] και έχει ένα πολύ διαφορετικό προφίλ ανοχής από αυτό της THC.

[7] “What Is The Endocannabinoid System And How Does It Work?” (Τι είναι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και πώς λειτουργεί;) https://www.royalqueenseeds.com/content/140-understanding-the-endocannabinoid-system

Η CBD και το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα

Η CBD έχει διαφορετική σχέση με τους κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1 από ότι τα άλλα κανναβινοειδή, ενεργώντας ως ανταγωνιστής. Μέσω μιας μορφής δραστηριότητας που ονομάζεται αρνητική αλλοστερική διαμόρφωση(2), η CBD μειώνει τη συγγένεια δέσμευσης των υποδοχέων CB1, καθιστώντας τους λιγότερο ανταποκρινόμενους σε άλλα κανναβινοειδή. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα της CBD λειτουργούν ας πούμε στην αντίθετη κατεύθυνση με αυτών της THC, αντί να ενεργοποιεί υπερβολικά το ενδοκανναβινοειδές σύστημα, του δίνει ένα είδος διαλείμματος. Και στην πραγματικότητα, πολλά ζητήματα με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα μπορεί να προέρχονται από το ότι είναι υπερβολικά δραστικό, προκαλώντας προβλήματα όπως το άγχος και η υπερκατανάλωση τροφής.

Η CBD αυξάνει επίσης τα φυσικά ενδοκανναβινοειδή του οργανισμού, καθώς ανταγωνίζεται μαζί τους για τη δέσμευση πρωτεϊνών που τα μεταβολίζουν (αποικοδομούν). Η CBD μπορεί να θεωρηθεί ως ένα είδος αναστολέα της επαναπρόσληψης ενδοκανναβινοειδών.

Αυτός ο συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων CB1 και αύξησης των φυσικών ενδοκανναβινοειδών παράγει τα χαρακτηριστικά χαλάρωσης, εστίασης και μιας “κατάστασης επίπλευσης” (flow state) της CBD. Αλλά μπορεί αυτό το προφίλ των επιδράσεων να σχηματίζει ανοχή;

Η ανοχή στην CBD

Οι αποδείξεις

Μελέτες(3) δείχνουν ότι(4) η CBD δεν σχηματίζει ανοχή και μπορεί στην πραγματικότητα να εμφανίσει και επιδράσεις αντίθετης ανοχής. Με άλλα λόγια, η τακτική λήψη CBD μπορεί να οδηγήσει τους λήπτες της να χρειάζονται λιγότερο από το κανναβινοειδές για να επιτύχουν τα ίδια αποτελέσματα. Φαίνεται ότι οι κυτταρικοί CB1 δεν αντιστέκονται στην αρνητική αλλοστερική διαμόρφωση με τον ίδιο τρόπο που αντιστέκονται στην άμεση έντονη διέγερση. Επιπλέον, δεδομένης της ειδικής σχέσης της CBD με τους υποδοχείς CB1, πιθανότατα βοηθά στη διαμόρφωση του σχήματος ανοχής στην THC. Οι καπνιστές κάνναβης που ανησυχούν για την ανοχή θα ήταν συνετό να προσθέσουν και κάποια CBD στη κανναβινοειδή δίαιτά τους.

Απαιτείται περισσότερη έρευνα για να επιβεβαιωθεί η υπόθεση της “αντίθετης ανοχής”, αλλά τα στοιχεία δείχνουν ότι οι λήπτες CBD πιθανώς δεν χρειάζεται να ανησυχούν για την ανοχή. Αυτό είναι πραγματικά αξιοσημείωτο, ειδικά δεδομένου και του ευρέος φάσματος φαρμακευτικών επιδράσεων της CBD. Πολλά από τα ζητήματα που αντιμετωπίζει η CBD, επί του παρόντος αντιμετωπίζονται με βαριά φαρμακευτικά προϊόντα που από μόνα παρουσιάζουν την δημιουργία ανοχής. Η έλλειψη ανοχής που δημιουργεί η CBD είναι ένα ακόμη συναρπαστικό θέμα υπέρ αυτού του θαυμαστού κανναβινοειδούς.

Μελέτες:

(1)L Weiss, M Zeira, S Reich, M Har-Noy, R Mechoulam, S Slavin, R Gallily “Cannabidiol Lowers Incidence of Diabetes in Non-Obese Diabetic Mice” (Η κανναβιδιόλη μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη σε μη παχύσαρκους διαβητικούς ποντικούς) Autoimmunity. 2006 Mar;39(2):143-51.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16698671/

Περίληψη

“Τα κανναβιδινοειδή είναι συστατικά του φυτού Cannabis sativa (κάνναβη) που έχουν αποδειχθεί ικανά να καταστέλλουν τη φλεγμονή και διάφορες πτυχές της κυτταρικής ανοσίας. Η κανναβιδιόλη (CBD), ένα μη ψυχοδραστικό κανναβιδινοειδές έχει αποδειχθεί προηγουμένως από εμάς ότι καταστέλλει την αυτοάνοση καταστροφή αρθρώσεων που προκαλείται από κύτταρα σε ένα ζωικό μοντέλο ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Αναφέρουμε τώρα ότι η θεραπεία με CBD μειώνει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη σε ποντίκια NOD από συχνότητα 86% σε ποντίκια μάρτυρες που δεν έλαβαν θεραπεία σε συχνότητα εμφάνισης 30% σε ποντίκια που έλαβαν CBD. Η θεραπεία με CBD είχε επίσης ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση των επιπέδων στο πλάσμα των προφλεγμονωδών κυτοκινών, των IFN-γάμμα και TNF-άλφα. Η παραγωγή κυτοκίνης που σχετίζεται με Th1 in vitro ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων και περιτοναϊκών μακροφάγων μειώθηκε επίσης σημαντικά σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με CBD, ενώ η παραγωγή των σχετιζόμενων με Th2 κυτοκινών, IL-4 και IL-10, αυξήθηκε σε σύγκριση με ποντικούς μάρτυρες που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Η ιστολογική εξέταση των παγκρεατικών νησίδων ποντικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με CBD αποκάλυψε σημαντικά μειωμένη ινσουλίτιδα. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η CBD μπορεί να αναστέλλει και να καθυστερεί την καταστροφική ινσουλίτιδα και τη φλεγμονώδη Th1 που σχετίζεται με την παραγωγή κυτοκίνης σε ποντικούς NOD με αποτέλεσμα μειωμένη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη πιθανώς μέσω ενός ανοσορρυθμιστικού μηχανισμού που μετατοπίζει την ανοσοαπόκριση από την κυριαρχία Th1 σε Th2”.

(2) R B Laprairie, A M Bagher, M E M Kelly, E M Denovan‐Wright “Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor” (Η κανναβιδιόλη είναι ένας αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής του κανναβινοειδούς υποδοχέα CB1) Br J Pharmacol. 2015 Oct;172(20):4790–4805.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4621983/

Περίληψη

“Ιστορικό και σκοπός: Η κανναβιδιόλη έχει αναφερθεί ότι δρα ως ανταγωνιστής στους υποδοχείς κανναβινοειδών CB1. Υποθέσαμε ότι η κανναβιδιόλη θα αναστέλλει τη δράση αγωνιστή κανναβινοειδών μέσω αρνητικής αλλοστερικής διαμόρφωσης των υποδοχέων CB1.

Πειραματική προσέγγιση: Η εσωτερίκευση των υποδοχέων CB1, η πρόσληψη arrestin2 και η φωσφορυλίωση PLCβ3 και ERK1/2, ποσοτικοποιήθηκαν σε κύτταρα ΗΕΚ 293Α που εκφράζουν ετερόλογα τους υποδοχείς CB1 και στο μοντέλο κυττάρων STHdh Q7/Q7 των striatal νευρώνων που εκφράζουν ενδογενώς τους υποδοχείς CB1. Τα κύτταρα υποβλήθηκαν σε αγωγή με 2-αραχιδονυλογλυκερόλη ή Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη μόνο και σε συνδυασμό με διαφορετικές συγκεντρώσεις κανναβιδιόλης.

Βασικά αποτελέσματα: Η κανναβιδιόλη μείωσε την αποτελεσματικότητα και την ισχύ της 2-αραχιδονυλογλυκερόλης και της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε PLCβ3 και ERK1/2-εξαρτώμενη σηματοδότηση σε κύτταρα ετερόλογα (ΗΕΚ 293Α) ή (STHdh Q7/Q7) που εκφράζουν ενδογενώς CB1 υποδοχείς. Με τη μείωση της στρατολόγησης της προσθήκης arrestin2 σε υποδοχείς CB1, η θεραπεία με κανναβιδιόλη εμπόδισε την εσωτερίκευση αυτών των υποδοχέων. Η αλλοστερική δράση της κανναβιδιόλης εξαρτάται από την παρουσία πολικών υπολειμμάτων στις θέσεις 98 και 107 στο εξωκυτταρικό αμινοτελικό άκρο του υποδοχέα CB1.

Συμπεράσματα και επιπτώσεις: Η κανναβιδιόλη συμπεριφέρθηκε ως μη ανταγωνιστικός αρνητικός αλλοστερικός διαμορφωτής των υποδοχέων CB1. Η αλλοστερική διαμόρφωση, σε συνδυασμό με αποτελέσματα που δεν μεσολαβούνται από τους υποδοχείς CB1, μπορεί να εξηγήσει τα in vivo αποτελέσματα της κανναβιδιόλης. Οι αλλοστερικοί ρυθμιστές των υποδοχέων CB1 έχουν τη δυνατότητα να θεραπεύσουν το ΚΝΣ και τις περιφερικές διαταραχές, αποφεύγοντας παράλληλα τις δυσμενείς επιδράσεις που σχετίζονται με τον ορθοστερικό αγωνισμό ή τον ανταγωνισμό αυτών των υποδοχέων”.

(3) Kazuhide Hayakawa, Kenichi Mishima, Kohji Abe, Nobuyoshi Hasebe, Fumie Takamatsu, Hiromi Yasuda, Tomoaki Ikeda, Keiichiro Inui, Nobuaki Egashira, Katsunori Iwasaki, Michihiro Fujiwara “Cannabidiol Prevents Infarction via the non-CB1 Cannabinoid Receptor Mechanism” (Η κανναβιδιόλη αποτρέπει την έμφραξη μέσω του ενός μηχανισμού μη-CB1 κανναβινοειδή υποδοχέα) Neuroreport. 2004 Oct 25;15(15):2381-5.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15640760/

Περίληψη

“Η κανναβιδιόλη, ένα μη ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης, έχει αναφερθεί ως νευροπροστατευτικό. Η κανναβιδιόλη και η δέλτα(9)-τετραϋδροκανναβινόλη, το κύριο ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης, μείωσαν σημαντικά τον όγκο έμφραξης στις 4 ώρες στο μοντέλο απόφραξης της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας του ποντικού. Οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις της Δέλτα(9)-τετραϋδροκανναβινόλης αλλά όχι της κανναβιδιόλης παρεμποδίστηκαν από το SR141716, έναν ανταγωνιστή υποδοχέα CB1 κανναβινοειδούς και καταργήθηκαν με θέρμανση των ζώων στα επίπεδα που παρατηρήθηκαν στους μάρτυρες. Η δέλτα(9)-Τετραϋδροκανναβινόλη μείωσε σημαντικά τη θερμοκρασία του ορθού και το υποθερμικό αποτέλεσμα παρεμποδίστηκε από το SR141716. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν σίγουρα ότι η νευροπροστατευτική δράση της Δέλτα(9)-τετραϋδροκανναβινόλης είναι μέσω ενός υποδοχέα CB1 και εξαρτώμενων από τη θερμοκρασία μηχανισμών, ενώ τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα της κανναβιδιόλης είναι ανεξάρτητα από τον αποκλεισμό CB1 και την υποθερμία”.

(4) Mateus Machado Bergamaschi, Regina Helena Costa Queiroz, Antonio Waldo Zuardi, José Alexandre S Crippa “Safety and Side Effects of Cannabidiol, a Cannabis Sativa Constituent” (Ασφάλεια και παρενέργειες της κανναβιδιόλης, ενός συστατικού της Κάνναβης Sativa) Curr Drug Saf. 2011 Sep 1;6(4):237-49.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129319/

Περίληψη

“Η κανναβιδιόλη (CBD), ένα σημαντικό μη ψυχοτρόπο συστατικό της κάνναβης, έχει πολλαπλές φαρμακολογικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένων αγχολυτικών, αντιψυχωτικών, αντιεμετικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για το προφίλ ασφάλειας και τις παρενέργειες σε ζώα και ανθρώπους. Αυτή η ανασκόπηση περιγράφει αναφορές in vivo και in vitro της χορήγησης CBD σε ένα ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων, με βάση αναφορές που ανακτήθηκαν από τα Web of Science, Scielo και Medline. Οι λέξεις-κλειδιά που αναζητήθηκαν ήταν ‘cannabinoids’ (κανναβινοειδή), ‘cannabidiol’ (κανναβιδιόλη)και ‘side effects’ (παρενέργειες). Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι η CBD είναι μη τοξική σε μη μετασχηματισμένα κύτταρα και δεν προκαλεί αλλαγές στην πρόσληψη τροφής, δεν προκαλεί καταληψία, δεν επηρεάζει φυσιολογικές παραμέτρους (καρδιακός ρυθμός, αρτηριακή πίεση και θερμοκρασία σώματος), δεν επηρεάζει τη γαστρεντερική διέλευση και δεν μεταβάλλει τις ψυχοκινητικές ή ψυχολογικές λειτουργίες. Επίσης, η χρόνια χρήση και οι υψηλές δόσεις έως και 1.500mg/ημέρα CBD είναι καλά ανεκτές στους ανθρώπους. Αντιστρόφως, ορισμένες μελέτες ανέφεραν ότι αυτό το κανναβινοειδές μπορεί να προκαλέσει κάποιες παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του μεταβολισμού φαρμάκων από το ήπαρ, των μεταβολών της in vitro κυτταρικής βιωσιμότητας, της μειωμένης ικανότητας γονιμοποίησης και των μειωμένων δραστηριοτήτων της π-γλυκοπρωτεΐνης και άλλων μεταφορέων φαρμάκων. Με βάση τις πρόσφατες εξελίξεις στη χορήγηση κανναβινοειδών σε ανθρώπους, η ελεγχόμενη CBD μπορεί να είναι ασφαλής σε ανθρώπους και ζώα. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αποσαφήνιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών in vitro και in vivo”.

Αποποίηση ευθυνών:

Αυτό το περιεχόμενο προορίζεται μόνο για εκπαιδευτικούς σκοπούς. Οι παρεχόμενες πληροφορίες προέρχονται από έρευνα που συλλέγεται από εξωτερικές πηγές.