Περισσότερα από το άθροισμα των μερών τους;

(Μετάφραση μελέτης από: John M. McPartland, Ethan B. Russo “Cannabis and Cannabis Extracts: Greater Than the Sum of Their Parts?” https://www.researchgate.net/…/228897917_Cannabis_and_canna…, The Haworth Press, Inc., 2001)

ΠΕΡΙΛΗΨΗ
“Μια κεντρική αρχή που βασίζεται στη χρήση των βοτανικών θεραπειών είναι ότι τα βότανα περιέχουν πολλά δραστικά συστατικά. Τα πρωτογενή δραστικά συστατικά μπορούν να ενισχυθούν με δευτεροταγείς ενώσεις, οι οποίες δρουν σε μια ωφέλιμη συνέργεια. Άλλα φυτικά συστατικά μπορεί να μετριάσουν τις παρενέργειες των κυρίαρχων ενεργών συστατικών. Ανασκοπήσαμε τη βιβλιογραφία σχετικά με την ιατρική χρήση της κάνναβης και το κύριο δραστικό συστατικό της, την Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC). Τα καλά στοιχεία δείχνουν ότι οι δευτερογενείς ενώσεις στην κάνναβη μπορούν να ενισχύσουν τα ευεργετικά αποτελέσματα της THC. Άλλες κανναβινοειδείς και μη κανναβινοειδείς ενώσεις στη φυτική κάνναβη ή στα εκχυλίσματα της, μπορούν να μειώσουν το άγχος που προκαλείται από το THC, τα χολινεργικά ελλείμματα και την ανοσορύθμιση. Τα τερπενοειδή της κάνναβης και τα φλαβονοειδή της, μπορούν επίσης να αυξήσουν τη ροή αίματος στον εγκέφαλο, να ενισχύσουν τη δραστηριότητα του φλοιού, να σκοτώσουν τα παθογόνα του αναπνευστικού συστήματος και να παράσχουν αντιφλεγμονώδη δράση”.
[Τα αντίγραφα του άρθρου διατίθενται έναντι αμοιβής από την υπηρεσία παράδοσης εγγράφων Haworth: 1-800-342-9678. Ηλεκτρονική διεύθυνση: <getinfo@haworthpressinc.com> Website: <http://www.HaworthPress.com> © 2001 από The Haworth Press, Inc. Με επιφύλαξη παντός δικαιώματος.]

Ο John M. McPartland, DO, MS, είναι συνδεδεμένος με την GW Pharmaceuticals, Ltd., Porton Down Science Park, Salisbury, Wiltshire, SP4 0JQ, UK.
Ο Ethan B. Russo, MD, είναι συνδεδεμένος με τους ειδικούς του Neurobehavioural Montana, 900 North Orange Street, Missoula, MT 59802 USA.
Διεύθυνση αλληλογραφίας: John M. McPartland, DO, Faculty of Health & Environmental Science, UNITEC, Private Bag 92025, Auckland, New Zealand (E-mail: jmcpartland @unitec.ac.nz).
Οι συντάκτες ευχαριστούν τον David Pate και τον Vincenzo Di Marzo για τις αναθεωρήσεις πριν από την υποβολή.

[Haworth co-indexing entry note]: “Cannabis and Cannabis Extracts: Greater Than the Sum of Their Parts?” (Η κάνναβη και τα εκχυλίσματα κάνναβης: Περισσότερα από το άθροισμα των μερών τους;) των McPartland, John M. και Ethan B. Russo, συν-δημοσιεύθει ταυτόχρονα στο Journal of Cannabis Therapeutics (The Haworth Integrative Healing Press, an imprint of The Haworth Press, Inc.) Τομ. 1, Αρ. 3/4, 2001, σελ. 103-132. και: “Cannabis Therapeutics in HIV/AIDS” (Η θεραπευτική της κάνναβης στον ιό HIV/AIDS) (ed: Ethan Russo), The Haworth Integrative Healing Press, an imprint of The Haworth Press, Inc., 2001, σελ. 103-132. Μονό ή πολλαπλά αντίγραφα αυτού του άρθρου διατίθενται έναντι αμοιβής από την υπηρεσία παράδοσης εγγράφων Haworth [1-800-342-9678, 9:00πμ., 5:00 μμ. (EST). Ηλεκτρονική διεύθυνση: getinfo@haworthpressinc.com].

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ. Κάνναβη, μαριχουάνα, THC, κανναβινοειδή, φυτοκανναβινοειδή, κανναβιδιόλη, κανναβιχρωμένη, κανναβιγερόλη, τετραϋδροκανναβιβαρίνη, τερπενοειδή, αιθέρια έλαια, φλαβονοειδή, βοτανικά φάρμακα, φαρμακευτικά φυτά, βοτανική συνέργεια (Cannabis, marijuana, THC, cannabinoids, phytocannabinoids, cannabidiol, cannabichromene, cannabibigerol, tetrahydrocannabivarin, terpenoids, essential oils, flavonoids, herbal medicine, medicinal plants, herbal synergy, αντίστοιχα).

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η κάνναβη είναι βότανο. Περιέχει εκατοντάδες φαρμακευτικές ενώσεις (Turner et al., 1980). Οι βοτανολόγοι υποστηρίζουν ότι τα πολυφαρμακευτικά βότανα παρέχουν δύο πλεονεκτήματα έναντι των συνθετικών φαρμάκων του ενός συστατικού: (1) τα θεραπευτικά αποτελέσματα των πρωτογενών δραστικών συστατικών στα βότανα μπορούν να συνεργάζονται με άλλες ενώσεις και (2) οι παρενέργειες των πρωταρχικών δραστικών συστατικών μπορεί να μετριάζονται από άλλες ενώσεις. Έτσι, η κάνναβη έχει χαρακτηριστεί ως “συνεργατικό πυροβόλο όπλο”, σε αντίθεση με το Marinol® (συνθετική Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη, THC), μια συνθετική, της μιας δραστικής ουσίας “ασημένια σφαίρα” (McPartland & Pruitt 1999).

Οι Mechoulam et al. (1972) πρότειναν ότι άλλες ενώσεις που υπάρχουν στη φυτική κάνναβη θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη δράση της THC. Στους Carlini et al. (1974) κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα εκχυλίσματα κάνναβης παρήγαγαν αποτελέσματα “δύο ή τέσσερις φορές μεγαλύτερα από εκείνα που αναμένονταν από το περιεχόμενο τους σε THC”. Ομοίως, οι Fairbairn & Pickens (1981) ανίχνευσαν την παρουσία μη αναγνωρισμένων “ισχυρών συνεργατιστών” σε εκχυλίσματα κάνναβης που προκάλεσαν κατά 330% μεγαλύτερη επίδραση σε ποντίκια από ότι μόνη της η THC.

Άλλες ενώσεις στη φυτική κάνναβη μπορούν να βελτιώσουν τις παρενέργειες της THC. Ολόκληρη η κάνναβη προκαλεί λιγότερες ψυχολογικές παρενέργειες από ότι η συνθετική THC, αυτά θεωρούνται τα συμπτώματα δυσμορφίας, αποπροσωποποίησης, άγχους, αντιδράσεις πανικού και παράνοια (Grinspoon & Bakalar 1997). Αυτή η διαφορά στα προφίλ παρενεργειών μπορεί επίσης να οφείλεται εν μέρει στις διαφορές στη χορήγηση: Η THC που λαμβάνεται από το στόμα υφίσταται “μεταβολισμό πρώτης διέλευσης” στο λεπτό έντερο και το ήπαρ, σε 11-υδροξυ-THC. ο μεταβολίτης είναι περισσότερο ψυχότροπος από την ίδια την THC (Browne & Weissman 1981). Η εισπνεόμενη THC υφίσταται μικρό μεταβολισμό πρώτης διέλευσης, έτσι σχηματίζεται λιγότερο 11-υδροξυ-ΤΗC. Έτσι, “το κάπνισμα κάνναβης είναι ικανοποιητικό για την καταπολέμηση της κόπωσης, της κεφαλαλγίας και της εξάντλησης, ενώ η από του στόματος λήψη της κάνναβης προκύπτει κυρίως από ένα ναρκωτικό αποτέλεσμα που μπορεί να προκαλέσει σοβαρό συναγερμό” (Walton 1938, σελ. 49).

Οι αναπνευστικές παρενέργειες από την εισπνοή καπνού κάνναβης μπορεί να βελτιωθούν τόσο από τα κανναβινοειδή όσο και από τα μη κανναβινοειδή συστατικά της κάνναβης. Για παράδειγμα, ο ερεθισμός του φάρυγγα μπορεί να ελαττωθεί από αντιφλεγμονώδεις παράγοντες, οι μεταλλαξιογόνοι παράγοντες στον καπνό μπορεί να μετριάζονται με αντιμεταλλαξιογόνα και οι βακτηριακές μολυσματικές ουσίες στην κάνναβη να μπορούν να ακυρωθούν με αντιβιοτικές ενώσεις (McPartland & Pruitt 1997). Οι φαρμακευτικά δραστικές ενώσεις στην κάνναβη που ενισχύουν την ευεργετική δραστικότητα της THC και μειώνουν τις παρενέργειες, είναι σχετικά άγνωστες. Σκοπός αυτής της εργασίας είναι να ανασκοπήσει τις βιοχημικές και φυσιολογικές επιδράσεις αυτών των άλλων ενώσεων.

ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ
Το MEDLINE (1966-2000) αναζητήθηκε χρησιμοποιώντας λέξεις-κλειδιά MeSH: κανναβινοειδή, μαριχουάνα, τετραϋδροκανναβινόλη. Το AGRICOLA (1990-1999) αναζητήθηκε χρησιμοποιώντας τις λέξεις-κλειδιά: κάνναβη, κλωστική κάνναβη και μαριχουάνα. Οι φυτοχημικές και εθνοβοτανικές βάσεις δεδομένων αναζητήθηκαν μέσω της ιστοσελίδας της υπηρεσίας Agricultural Research Service <http://www.ars-grin.gov/~ngrlsb/>. Όλες οι αναφορές σαρώθηκαν για την υποστήριξη βιβλιογραφικών παραπομπών. προηγούμενες πηγές ανακτήθηκαν στον πληρέστερο δυνατό βαθμό. Η εγκυρότητα των δεδομένων εκτιμήθηκε από την πηγή (αναλυτικό άρθρο έναντι του δημοφιλούς τύπου), μεθοδολογία ταυτοποίησης (αναλυτική χημεία έναντι κλινικού ιστορικού) και συχνότητα ανεξάρτητων παρατηρήσεων.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Στους Turner et al. (1980) απαριθμούνται πάνω από 420 ενώσεις στην κάνναβη. Στους Sparacino et al. (1990) απαριθμούνται 200 πρόσθετες ενώσεις στον καπνό της κάνναβης. Θα αναδείξουμε έξι κανναβινοειδή πέρα από την THC, δώδεκα ξεχωριστά τερπενοειδή, τρία φλαβονοειδή και μία φυτοστερόλη. Άλλα μη κανναβινοειδή με αποδεδειγμένη φαρμακολογική δραστικότητα περιλαμβάνουν κακώς χαρακτηρισμένες γλυκοπρωτεΐνες, αλκαλοειδή και ενώσεις που παραμένουν εντελώς άγνωστες (Gill et al., 1970).

ΚΑΝΝΑΒΙΝΟΕΙΔΗ
Οι Mechoulam & Gaoni (1967) καθόρισαν τα “κανναβινοειδή” ως ομάδα τερφενοφαινολικών ενώσεων C21 που παράγονται με μοναδικό τρόπο από την κάνναβη. Η επακόλουθη ανάπτυξη συνθετικών κανναβινοειδών (πχ. HU-210) έχει θολώσει αυτόν τον ορισμό, όπως και η ανακάλυψη ενδογενών κανναβινοειδών (πχ., ανανδαμίδιο), που ορίζονται από τους DiMarzo & Fontana (1995) ως “ενδοκανναβινοειδή”. Έτσι, οι Pate (1999) πρότειναν τον όρο “φυτοκανναβινοειδή” για τον προσδιορισμό των ενώσεων C21 που παράγονται από την κάνναβη. Τα φυτοκανναβινοειδή παρουσιάζουν πολύ χαμηλή τοξικότητα στα θηλαστικά και τα μίγματα των κανναβινοειδών είναι λιγότερο τοξικά από την καθαρή (απομονωμένη) THC (Thompson et al., 1973).

Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι το επόμενο-καλύτερα μελετημένο φυτοκανναβινοειδές μετά την THC (Εικόνα 1). Η έρευνα της CBD από τους ερευνητές της κάνναβης είναι μάλλον παράδοξη, δεδομένου ότι οι συγκεντρώσεις της είναι αισθητά χαμηλότερες στις ποικιλίες κάνναβης σε σχέση με αυτές τις κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης (Turner et al., 1980).

Η CBD έχει καταπραϋντικές ιδιότητες (Carlini & Cunha, 1981) και μια κλινική δοκιμή έδειξε ότι μειώνει το άγχος και άλλες δυσάρεστες ψυχολογικές παρενέργειες που προκλήθηκαν από την καθαρή (απομονωμένη) THC (Zuardi et al., 1982). Η CBD ρυθμίζει τη φαρμακοκινητική της THC με τρεις μηχανισμούς: (1) έχει μικρή συνάφεια για τους υποδοχείς κανναβινοειδών (Ki σε CB1 = 4350 nΜ, σε σύγκριση με THC = 41 nΜ) (Showalter et al., 1996) και σηματοδοτεί υποδοχείς ως ανταγωνιστής, (2) η CBD μπορεί να ρυθμίζει τη μεταγωγή σήματος διαταράσσοντας τη ρευστότητα των νευρωνικών μεμβρανών ή αναδιαμορφώνοντας τις G-πρωτεΐνες που φέρουν ενδοκυτταρικά σήματα προς τα κάτω από τους υποδοχείς των κανναβινοειδών και (3) η CBD είναι ισχυρός αναστολέας του μεταβολισμού του κυτοχρώματος Ρ450 3Α11, εμποδίζει έτσι την υδροξυλίωση της THC στον 11-υδροξυ μεταβολίτη της (Bornheim et al., 1995). Ο 11-υδροξυ-THC μεταβολίτης είναι τέσσερις φορές περισσότερο ψυχοδραστικός από την μη μεταβολισμένη THC (Browne & Weissman 1981) και τέσσερις φορές περισσότερο ανοσοκατασταλτικός (Klein et al., 1987).

Η CBD παρέχει αντιψυχωσικά οφέλη (Zuardi et al., 1995). Αυξάνει τη δράση της ντοπαμίνης, χρησιμεύει ως αναστολέας της πρόσληψης σεροτονίνης και ενισχύει τη νορεπινεφρίνη (Banerjee et al., 1975, Poddar & Dewey 1980). Η CBD προστατεύει τους νευρώνες από την τοξικότητα του γλουταμινικού και χρησιμεύει ως αντιοξειδωτικό, πιο ισχυρό από το ασκορβικό οξύ και την α-τοκοφερόλη (Hampson et al., 1998). Ουσιαστικά, η CBD δεν μειώνει τη δραστηριότητα της ακετυλοχολίνης (acetylcholine, ACh) στον εγκέφαλο (Domino 1976, Cheney et al., 1981). Η THC, αντίθετα, μειώνει την απελευθέρωση του ιπποκαμπικού ACh σε αρουραίους (Carta et al., 1998), και αυτό συσχετίζεται με την απώλεια βραχυπρόθεσμης ενοποίησης της μνήμης. Στον ιππόκαμπο, η THC αναστέλλει επίσης τη δραστηριότητα υποδοχέα Ν-μεθυλο-δ-ασπαρτικού (N-methyl-D-aspartate, NMDA) (Misner & Sullivan 1999, Shen & Thayer 1999) και η συναπτική μετάδοση NMDA είναι κρίσιμη για τη σταθεροποίηση της μνήμης (Shimizu et al., 2000). Η CBD, σε αντίθεση με την THC, δεν επιβραδύνει την πυροδότηση των κυττάρων του ιπποκάμπου (Heyser et al., 1993) και δεν διαταράσσει τη μάθηση (Brodkin & Moerschbaecher 1997).

Οι Consroe (1998) παρουσίασαν μια εξαιρετική ανασκόπηση της CBD σε νευρολογικές διαταραχές. Σε μερικές μελέτες, βελτιώνει τα συμπτώματα της νόσου του Huntington, όπως η δυστονία και η δυσκινησία. Η CBD μετριάζει άλλες δυστονικές καταστάσεις, όπως το ραιβόκρανο (torticollis), σε μελέτες σε αρουραίους και ανεξέλεγκτες μελέτες σε ανθρώπους. Η CBD λειτουργεί ως αντισπασμωδικό σε αρουραίους, αντίστοιχα με τη φαινυτοΐνη (phenytoin) (Dilantin®, ένα πρότυπο αντιεπιληπτικό φάρμακο).

Η CBD κατέδειξε ένα συνεργατικό όφελος στη μείωση της κινητικότητας του εντέρου σε ποντίκια που παράχθηκε από την THC (Anderson, Jackson & Chesher 1974). Αυτό μπορεί να είναι ένα σημαντικό συστατικό των παρατηρούμενων οφελών της κάνναβης στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου.

Η CBD στον καπνό της κάνναβης μπορεί να εξηγήσει γιατί η εισπνοή της προκαλεί μικρότερο ερεθισμό και φλεγμονή των αεραγωγών από την εισπνοή καθαρής (απομονωμένης) THC (Tashkin et al., 1977). Η CBD προσδίδει αναλγησία (πιο ισχυρή από την THC), αναστέλλει το ερύθημα (πολύ περισσότερο από THC), εμποδίζει τη δράση της κυκλοοξυγενάσης (COX) με μεγαλύτερη μέγιστη αναστολή από την THC και αναστέλλει τη λιποξυγενάση (το ένζυμο που παράγει λευκοτριένια που προκαλεί άσθμα) πάλι πιο αποτελεσματικά από την THC (Evans 1991). Οι ποντικοί με αρθρίτιδα που προκαλείται από φλεγμονώδη κολλαγόνο (μοντέλο ποντικού για ρευματοειδή αρθρίτιδα) έλαβαν από του στόματος CBD (5 mg/kg ημερησίως) και παρουσίασαν κλινική βελτίωση και η θεραπεία ανέστειλε αποτελεσματικά την εξέλιξη της αρθρίτιδας (Malfait et al., 2000).

Η CBD αναφέρθηκε ότι έχει ελάχιστη ή καθόλου επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα (ανασκόπηση από τους Klein et al., 1998), αν και η μελέτη αρθρίτιδας ποντικού από τους Malfait et al., (2000) έδειξε ότι η CBD μειώνει την παραγωγή παράγοντα νέκρωσης όγκων (tumor necrosis factor, TNF) και ιντερφερόνης-γ (interferon-gamma, IFN-γ), που είναι δύο ανοσοδιαμορφωτικές κυτοκίνες που περιγράφονται αργότερα. Η CBD σκοτώνει πραγματικά τα βακτήρια και τους μύκητες, με μεγαλύτερη ισχύ από την THC (Klingeren & Ham 1976, ElSohly et al., 1982, McPartland 1984). Έτσι, η κάνναβη μπορεί να έχει λιγότερη μικροβιακή μόλυνση από άλλα βότανα, μια σημαντική θεώρηση για τα άτομα με ανοσοκαταστολή (McPartland & Pruitt 1997).

Η κανναβινόλη (CBN) είναι το προϊόν αποικοδόμησης της THC (Turner et al., 1980) και απαντάται συχνότερα σε ώριμα προϊόντα κάνναβης (Εικόνα 1). Η CBN ενισχύει τις επιδράσεις της THC στον άνθρωπο (Musty et al., 1976), αλλά ανταγωνίζεται τις επιδράσεις της THC σε ποντίκια (Formukong et al., 1988). Οι μελέτες που αναφέρουν τις επιδράσεις της CBN στη νορεπινεφρίνη και στην ντοπαμίνη, επίσης, έχουν αρνητικές επιπτώσεις σε αυτές τις βιογενείς αμίνες (Banerjee et al., 1975). Η CBN αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ορμόνης διέγερσης των ωοθυλακίων στο πλάσμα και ενισχύει την παραγωγή της τεστοστερόνης των όρχεων (Dalterio et al., 1985). Η CBN μοιράζεται ορισμένα χαρακτηριστικά με τη CBD. για παράδειγμα, έχει δραστικότητα ενάντια στους σπασμούς (Turner et al., 1980) και αντιφλεγμονώδη δραστικότητα (Evans et al., 1991).

Η CBN έχει συνάφεια για υποδοχείς CB1 (Ki στον CB1 = 308 nΜ) και σηματοδότηση ως αγωνιστής (Showalter et al., 1996). Περαιτέρω κάτω από τον καταρράκτη μεταγωγής σήματος, διεγείρει τη δέσμευση του GTP-γ-S (Petitet et al., 1998), αλλά με τη μισή αποτελεσματικότητα της THC. όταν προστίθεται CBN στην THC, τα αποτελέσματα δεν είναι σημαντικά πρόσθετα. Η CBN έχει τριπλάσια συγγένεια για τους υποδοχείς CB2 (Ki = 96 nΜ) (Showalter et al., 1996), έτσι μπορεί να επηρεάσει κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος περισσότερο από ότι το κεντρικό νευρικό σύστημα (Klein et al., 1998). Η CBN ρυθμίζει τα θυμοκύτταρα (Herring & Kaminski 1999) εξασθενίζοντας τη δραστικότητα της πρωτεΐνης δέσμευσης στοιχείων απόκρισης c-AMP (CREB), του πυρηνικού παράγοντα κΒ (NF-κB) και της ιντερλευκίνης-2 (IL-2). Η IL-2 ρυθμίζεται από τον μεταγραφικό παράγοντα ενεργοποιητή πρωτεΐνης-1 (ΑΡ-1), ένα σύμπλεγμα πρωτεϊνών c-Fos και c-Jun (Foletta et al., 1998). Η CBN αναστέλλει την έκφραση αυτών των πρωτεϊνών σε σπληνοκύτταρα, μέσω μειωμένης ενεργοποίησης ERK MAP κινάσεων (Faubert & Kaminski 2000).

Η κανναβιχρωμένη (CBC) είναι το τέταρτο σημαντικό κανναβινοειδές, το οποίο απαντάται κυρίως σε τροπικά είδη Cannabis spp. ποικιλιών (Εικόνα 1). Μέχρι τα μέσα της δεκαετίας του ’70, η CBC συχνά αναγνωρίστηκε εσφαλμένα ως CBD, επειδή η CBC και η CBD έχουν σχεδόν τους ίδιους χρόνους συγκράτησης στην αεριοχρωματογραφία. Όπως η CBD, η CBC μειώνει τη φλεγμονή (Wirth et al., 1980) και παρέχει αναλγητικές επιδράσεις (Davis & Hatoum 1983). Η CBC αναστέλλει τη σύνθεση της προσταγλανδίνης in vitro, αλλά λιγότερο ισχυρά από την CBD ή την THC (Burstein et al., 1973). Η CBC εμφανίζει ισχυρή αντιβακτηριακή δραστικότητα και ήπια αντιμυκητιακή δράση, ανώτερη από την THC και την CBD στις περισσότερες περιπτώσεις (ElSohly et al., 1982). Σε αντίθεση με την CBD, η CBC δεν έχει επίδραση στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (Kapeghian et al., 1983), ούτε λειτουργεί ως αντισπασμωδικό σε αρουραίους (Davis & Hatoum 1983).

Η μοριακή συγγένεια της CBC για τους υποδοχείς κανναβινοειδών δεν έχει μετρηθεί. Σε ποντίκια, η CBC προκαλεί υποθερμία, καταστολή και συνεργάζεται με τις κατασταλτικές επιδράσεις της εξαβαρβιτάλης (Hatoum et al., 1981). Η CBC καταστέλλει επίσης τους σκύλους και μειώνει τον μυϊκό συντονισμό στους αρουραίους, αλλά δεν προκαλεί κανναβιμιμητική δραστηριότητα σε πιθήκους και ανθρώπους (Turner et al., 1980). Σε αρουραίους, η συγχορήγηση της CBC με THC ενισχύει τις μεταβολές της καρδιακής συχνότητας από την THC, αλλά δεν ενισχύει τις υποτασικές επιδράσεις της THC (O’Neil et al., 1979). Η συγχορήγηση της CBC μειώνει τη δόση LD50 της THC σε ποντίκια (Hatoum et al., 1981).

Η κανναβιγερόλη (CBG) είναι ο βιοσυνθετικός πρόδρομος των CBC, CBD και THC και υπάρχει μόνο σε μικρές ποσότητες (Εικόνα 1). Η CBG ονομάστηκε “ανενεργή” σε σύγκριση με την THC, αλλά η CBG έχει μικρή συγγένεια με τους υποδοχείς CB1, περίπου την ίδια με αυτήν της CBD (Devane et al., 1988). Σε εγκέφαλους αρουραίων, η CBG αναστέλλει την πρόσληψη σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης, λιγότερο αποτελεσματικά από τις CBD και THC, αλλά η CBG αναστέλλει την πρόσληψη GABA πιο αποτελεσματικά από την CBD και την THC (Banerjee et al., 1975). Η CBG δρα ως αναλγητικό (πιο ισχυρό από την THC), αναστέλλει το ερύθημα (πολύ περισσότερο από την THC) και αναστέλλει τη λιποξυγενάση και πάλι πιο αποτελεσματικά από την THC (ανασκόπηση από τους Evans 1991).

Η CBG έχει αντιβακτηριακές ιδιότητες (Mechoulam & Gaoni 1965). Η δραστικότητα της έναντι των θετικών κατά gram βακτηρίων, των μυκοβακτηρίων και των μυκήτων είναι ανώτερη από αυτή των THC, CBD και CBC (ElSohly et al., 1982). Η CBG αναστέλλει την ανάπτυξη ανθρώπινων κυττάρων επιθηλιοειδούς καρκινώματος το στόματος (Baek κ.ά., 1998).

Η Δέλτα-8-THC (Δ8-THC) είναι ένα ισομερές της δέλτα-9-THC, διαφέρει μόνο στη θέση του διπλού δεσμού στον δακτύλιο “C” της κυκλοεξάλης. Το Ki της Δ8-THC είναι 126 nΜ (Compton et al., 1993), και αυτό συσχετίζεται χαλαρά με μελέτες σε ανθρώπους, οι οποίες δείχνουν ότι η Δ8-THC είναι λιγότερο ψυχοδραστική από την Δ9-THC (Hollister 1974). Η χημική σταθερότητα της Δ8-THC και η σχετική ευκολία σύνθεσής της σε σύγκριση με την Δ9-THC, κατέστησαν την Δ8-THC το πρότυπο για την ανάπτυξη δύο σημαντικών συνθετικών παραγώγων, του εξαιρετικά ισχυρού ψυχοδραστικού αγωνιστή CB1, HU-210 (Mechoulam & Ben-Shabat 1999) και το μη ψυχοδραστικό αντιεμετικό και νευροπροστατευτικό, HU-211 (δεξαναβινόλη) (Achiron et al., 2000, Biegon & Joseph 1995, Gallily et al., 1997). Η Δ8-THC χρησιμοποιήθηκε κλινικά σε μια σημαντική μελέτη (Abrahamov & Mechoulam 1995) στην οποία 8 παιδιά με αιματολογικές κακοήθειες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το φάρμακο κατά τη διάρκεια 8 μηνών σε δόση 18 mg/m2 για να θεραπεύσουν ναυτία και έμετο που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία. Είναι ενδιαφέρον ότι όχι μόνο αυτός ο παράγοντας ήταν ομοιόμορφα αποτελεσματικός ως αντιεμετικό, αλλά ήταν επίσης απαλλαγμένος από ψυχοδραστικές επιδράσεις σε αυτό το ηλικιακό εύρος (2-13 ετών).

Η τετραϋδροκανναβιβαρίνη (THCV) είναι ένα ανάλογο προπυλίου της Δ9-THC, που εμφανίζεται κυρίως σε ποικιλίες κάνναβης indica και afghanica, όπως το χασίς από το Νεπάλ (Merkus 1971), το dagga από τη Νότια Αφρική (Boucher et al., 1977) και στα φυτά που έχουν καλλιεργηθεί από σπόρους από τη Ζάμπια (Pitts et al., 1992) (Εικόνα 1). Η THCV είναι μόνο 20-25% ψυχοδραστική σε σχέση με την Δ9-THC (Hollister 1974). Έχει ταχύτερη εκδήλωση δράσης από ότι η Δ9-THC (Gill et al., 1970) και βραχύτερη σε διάρκεια (Clarke 1998). Η THCV μπορεί να είναι κλινικά αποτελεσματική στη θεραπεία της ημικρανίας (προσωπική επικοινωνία, HortaPharm, Νοέμβριος 2000). Οι Kubena και Barry (1972) πρότειναν ότι η THCV συνεργάζεται με τις επιδράσεις της THC, αλλά δεν υπέθεσαν έναν μηχανισμό. Νομικά, το ανάλογο αυτό δεν ελέγχεται στις Κάτω Χώρες και δεν προσδιορίζεται στις ΗΠΑ ως μια ουσία με κατάταξη στον Πίνακα Ι, αλλά πιθανόν να θεωρείται παράνομο σύμφωνα με τον νόμο Controlled Substance Analogue Enforcement Act του 1986 (Public Law 99-570) . Η THCV παρουσιάζει ενδιαφέρον από ιατρο-νομική άποψη έχει προταιθεί ως βιοχημικός δείκτης της παράνομης χρήσης κάνναβης, δεδομένου ότι δεν είναι μεταβολίτης του Marinol® (συνθετικό THC) (ElSohly et al., 1999).

ΤΕΡΠΕΝΟΕΙΔΗ
Η μοναδική μυρωδιά της κάνναβης δεν προέρχεται από τα κανναβινοειδή, αλλά από πάνω από 100 τερπενοειδείς ενώσεις (Turner et al., 1980). Τα τερπενοειδή προέρχονται από επαναλαμβανόμενες μονάδες ισοπρενίου (C5H8), όπως τα μονοτερπενοειδή (με σκελετούς C10), τα σεσκιτερπενοειδή (C15), τα διτερπενοειδή (C20) και τα τριτερπενοειδή (C30). Η τελική δομή των τερπενοειδών κυμαίνεται από απλές γραμμικές αλυσίδες μέχρι σύνθετα πολυκυκλικά μόρια και μπορεί να περιλαμβάνει λειτουργικές ομάδες αλκοόλης, αιθέρα, αλδεΰδης, κετόνης ή εστέρα. Αυτές οι ενώσεις εκχυλίζονται εύκολα από φυτικό υλικό με απόσταξη με ατμό ή με εξάτμιση. Αυτό το απόσταγμα ονομάζεται αιθέριο έλαιο ή πτητικό έλαιο του φυτού. Μια σειρά ερευνητών αναφέρει διάφορες αποδόσεις αιθέριου ελαίου από διαφορετικούς τύπους κάνναβης: Στους Martin et al. (1961) παραθέτονται αποδόσεις από 0,05-0,11% αιθέριο έλαιο από φρέσκα, πράσινα φύλλα και άνθη από μικτά αρσενικά και θηλυκά φυτά, από άγρια κάνναβη που αναπτύσσεται στον Καναδά. Στους Nigram et al. (1965) έδωσαν 0,1% αιθέριο έλαιο από φρέσκα, ολόκληρα, αρσενικά φυτά από το Κασμίρ. Οι Malingre et al. (1973) έδωσαν 0,12% αιθέριο έλαιο από φρέσκα φύλλα “στελέχους Χ” που ελήφθησαν από σπόρους για πουλιά στις Κάτω Χώρες. Οι Ross & ElSohly (1996) έδωσαν 0.29% αιθέριο έλαιο από φρέσκους οφθαλμούς κάνναβης, που φημίζεται ότι είναι η αφγανική ποικιλία Skunk #1. Η ξήρανση του φυτικού υλικού οδήγησε σε απώλεια της περιεκτικότητας σε νερό και καθαρού βάρους, συγκεντρώνοντας το αιθέριο έλαιο στο 0.80% σε μπουμπούκια που είχαν αποξηρανθεί σε θερμοκρασία δωματίου για μια εβδομάδα (Ross & ElSohly 1966).

Η καλλιέργεια της κανναβης αποδίδει περίπου 1,3 λίτρα αιθέριου ελαίου ανά μετρικό τόνο πρόσφατα συγκομισθέντος φυτικού υλικού (Mediavilla & Steinemann 1997). Η πρόληψη της επικονίασης αυξάνει την απόδοση αιθέριου ελαίου 18 l/ha σε καλλιέργειες sinsemilla, έναντι 8 l/ha σε επικονιασμένες καλλιέργειες (Meier & Mediavilla 1998). Η σύνθεση των τερπενοειδών είναι κυμαινόμενη μεταξύ των διαφορετικών ποικιλιών κάνναβης (Mediavilla & Steinemann 1997) και ποικίλλει μεταξύ των διαφορετικών ημερομηνιών συγκομιδής (Meier & Mediavilla 1998).

Πολλά τερπενοειδή εξατμίζονται κοντά στην ίδια θερμοκρασία με την THC, η οποία βράζει στους 157 °C (βλ. Εικόνες 1-2). Τα τερπενοειδή είναι λιπόφιλα και διαπερνούν τις λιπιδικές μεμβράνες. Πολλά διασχίζουν το φράγμα αίματος-εγκεφάλου (blood-brain barrier, BBB) μετά την εισπνοή (Buchbauer et al., 1993, Nasel et al., 1994).

Οι Meschler & Howlett (1999) συζήτησαν αρκετούς μηχανισμούς με τους οποίους τα τερπενοειδή ρυθμίζουν τη δράση της THC. Για παράδειγμα, τα τερπενοειδή μπορεί να δεσμεύονται με υποδοχείς κανναβινοειδών. Η θουιόνη (thujone), από την Artemisia absinthium, έχει μια ασθενή συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 (Ki σε CB1 = 130.000 nΜ). Τα τερπενοειδή μπορούν να ρυθμίζουν τη συγγένεια της THC για τον δικό της υποδοχέα, διαχωρίζοντας την THC, διαταράσσοντας δακτυλιοειδή λιπίδια που περιβάλλουν τον υποδοχέα ή αυξάνοντας τη ρευστότητα των νευρωνικών μεμβρανών. Περαιτέρω ρύθμιση προς τα κάτω, τα τερπενοειδή μπορεί να μεταβάλλουν τον καταρράκτη σήματος με αναδιαμόρφωση των πρωτεϊνών G. Τα τερπενοειδή μπορεί να μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της THC με την αλλαγή του BBB. τα εκχυλίσματα κάνναβης είναι γνωστό ότι προκαλούν σημαντική αύξηση της διαπερατότητας του BBB (Agrawal et al., 1989). Τα τερπενοειδή μπορούν επίσης να δράσουν σε άλλους υποδοχείς και νευροδιαβιβαστές. Ορισμένα τερπενοειδή δρουν ως αναστολείς πρόσληψης σεροτονίνης (όπως κάνει το Prozac®), ενισχύουν τη δραστηριότητα νορεπινεφρίνης (όπως κάνουν και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά), αυξάνουν τη δραστικότητα της ντοπαμίνης (όπως κάνουν και οι αναστολείς μονοαμινοξειδάσης και η βουπροπιόνη) και αυξάνουν το GABA (όπως κάνουν το μπακλοφένιο και οι βενζοδιαζεπίνες). Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ισχυρή δραστικότητα σεροτονίνης στους υποδοχείς 5-ΗΤ1a και 5-ΗΤ2a (Russo et al., 2000, Russo 2001) που μπορεί να υποστηρίξει συνεργατικές συνεισφορές τερπενοειδών και επίδρασης της κάνναβης πάνω σε πόνο και σε επιδράσεις στην διάθεση. Περαιτέρω μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη για να εντοπιστούν τα πιο δραστικά τερπενοειδή συστατικά που είναι υπεύθυνα και αν η συνεργία των συστατικών είναι αποδείξιμη.

Το αιθέριο έλαιο κάνναβης χρησιμοποιείται παραδοσιακά ως αντιφλεγμονώδες στις αναπνευστικές και πεπτικές οδούς χωρίς γνωστές αντενδείξεις στις φυσιολογικές δοσολογίες (Franchomme & Pénoël 1990). Το αιθέριο έλαιο του μαύρου πιπεριού, Piper nigrum, έχει μια σύνθεση από τερπένια που είναι ποιοτικά παρόμοια με εκείνη της κάνναβης (Lawless 1995). Έχει συχνά υποστηριχθεί ανέκαθεν ότι η καπνιζόμενη κάνναβη μπορεί να υποκαταστήσει τη νικοτίνη σε απόπειρες διακοπής του καπνίσματος. Εκτός από τις επιρροές των κανναβινοειδών, τα σημερινά αποδεικτικά στοιχεία υποστηρίζουν αυτή τη διαμάχη με βάση τα περιεχόμενα τερπένια και τη δραστηριότητά τους. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η εισπνοή ατμών αιθέριου ελαίου πιπεριού μείωσε σημαντικά τα συμπτώματα στέρησης και το άγχος στους καπνιστές καπνού (Rose & Behm 1994). Είναι ενδιαφέρον ότι οι συγγραφείς δεν έθεσαν έναν κεντρικό βιοχημικό μηχανισμό, αλλά μάλλον έναν περιφερειακό, όπου υποτίθεται ότι τα φυσικά συναισθήματα της βρογχικής αίσθησης λειτουργούσαν στην προέλευση του οφέλους. Το πραγματικό πεδίο εφαρμογής αιθέριου ελαίου που έχει πλεονεκτήματα στο πλαίσιο αυτό μπορεί να είναι αρκετά ευρύτερο.

Εικόνα 1. Φυτοκανναβινοειδή

Εικόνα 1. (συνέχεια)

Οι Pate (1994), McPartland (1997) και McPartland, Clarke & Watson (2000) έχουν ανασκοπήσει τις παρασιτοκτόνες ιδιότητες της κάνναβης που οφείλονται στην περιεκτικότητά της σε τερπενοειδή. Το αιθέριο έλαιο της Eugenia dysenterica αποδείχθηκε πρόσφατα ότι έχει σημαντικά ανασταλτικά αποτελέσματα στα στελέχη Cryptococcus neoformans που απομονώθηκαν από HIV ασθενείς με κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα (Costa et al., 2000). Βασικά συστατικά του ελαίου αυτού ήταν κοινά για την κάνναβη: β-καρυοφυλλένιο, α-βουτυλένιο, α-τερπινεόλη και λιμονένιο.

Επιπροσθέτως, μονοτερπένια όπως αυτά που είναι άφθονα στην ρητίνη κάνναβης έχουν προταθεί ότι: (1) αναστέλλουν τη σύνθεση χοληστερόλης, (2) προάγουν την δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων για την αποτοξίνωση καρκινογόνων ουσιών, (3) διεγείρουν την απόπτωση σε κύτταρα με κατεστραμμένο DNA και (4) επάγουν ισοπρενυλίωση που εμπλέκεται σε κακοήθη επιδείνωση (Jones 1999).

Εικόνα 2. Συνιστώσες του τερπενοειδούς αιθέριου ελαίου της κάνναβης.

Εικόνα 2. (συνέχεια)

Το μυρσένιο, συγκεκριμένα το β-μυρσένιο, ένα μη κυκλικό μονοτερπένιο, είναι το πλέον άφθονο τερπενοειδές που παράγεται από την κάνναβη (Ross & ElSohly 1996, Mediavilla & Steinemann 1997). Παρουσιάζεται επίσης σε υψηλές συγκεντρώσεις σε λυκίσκο (Humulus lupulus) και λεμόνι (Cymbopogon citratus). Το μυρσένιο είναι ένα ισχυρό αναλγητικό, που δρα σε κεντρικές θέσεις που ανταγωνίζονται με naloxone (Rao et al., 1990). Το μυρσένιο επίσης δρα μέσω ενός περιφερειακού μηχανισμού που μοιράζεται με την CBD, την CBG και την CBC – παρεμποδίζοντας τη φλεγμονώδη δραστηριότητα της προσταγλανδίνης Ε2 (Lorenzetti et al., 1991). Η δραστηριότητα αυτή εκφράζεται από άλλα τερπενοειδή στον καπνό της κάνναβης, όπως η καρβακρόλη (το χαρακτηριστικό άρωμα της ρίγανης), η οποία είναι πιο ισχυρή από την THC ή την CBG (Burstein et al., 1975). Η δραστικότητα πολλών τερπενοειδών μπορεί να είναι σωρευτική: το μη διαχωρισμένο σε κλάσματα αιθέριο έλαιο κάνναβης εμφανίζει μεγαλύτερη αντιφλεγμονώδη δράση από τα επιμέρους συστατικά του, υποδεικνύοντας συνέργεια (Evans et al., 1987).

Το μυρσένιο συνεργάζεται επίσης με την αντιβιοτική ισχύ άλλων συστατικών αιθέριου ελαίου έναντι του Staphylococcus aureus, του Bacillus subtilis, του Pseudomonas aeruginosa και ενός ειδικού στελέχους του Escherichia coli (Onawunmi et al., 1984). Το μυρσένιο αναστέλλει το κυτόχρωμα Ρ450 2Β1, ένα ένζυμο που εμπλέκεται στην μεταβολική ενεργοποίηση των μεταλλαξιογόνων παραγόντων (De Oliveira et al., 1997). Η αφλατοξίνη B1 είναι ένα μεταλλαξιογόνο προϊόν που παράγεται από τα Aspergillus flavus και Aspergillus parasiticus, δύο μυκητιασικές μολύνσεις μούχλας στην κάνναβη (ανασκόπηση από τους McPartland & Pruitt 1997). Αφού η αφλατοξίνη Β1 μεταβολιστεί από το P450 2B1, γίνεται εξαιρετικά ηπατοκαρκινογόνος. Το μυρσένιο μπλοκάρει αυτόν τον μεταβολισμό, όπως συμβαίνει και με τα άλλα τερπενοειδή στην κάνναβη, όπως το λιμονένιο, το α-πινένιο, το α-τερπινένιο και η κιτρονελλάλη (De Oliveira et al., 1997).

Το β-καρυοφυλλένιο είναι το πιο συνηθισμένο σεσκιτερπινοειδές στην κάνναβη (Mediavilla & Steinemann 1997). Είναι το κύριο συστατικό του balsam Copaiba, από το Copaifera spp. (Lawless 1995), που είναι ένας δημοφιλής από του στόματος και τοπικής εφαρμογής αντιφλεγμονώδης παράγοντας στη Βραζιλία (Basile et al., 1988). Οι τελευταίοι αυτοί συγγραφείς ήταν σε θέση να επιδείξουν τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα της ελαιορητίνης σε αρουραίους συγκρίσιμες με φαινυλοβουταζόνη, σε μείωση του σχηματισμού κοκκιώματος. Παρατηρήθηκε επίσης μειωμένη αγγειακή διαπερατότητα στην εγχυόμενη ισταμίνη.

Ένα γαστρικό κυτταροπροστατευτικό αποτέλεσμα του β-καρυοφυλλένιου επιδείχθηκε σε αρουραίους έναντι πρόκλησης με απόλυτη αιθανόλη και υδροχλωρικό οξύ (Tambe et al., 1996). Αυτό το όφελος σημειώθηκε χωρίς επιρροή στο έκζεμα του γαστρικού οξέος ή της πεψίνης. Οι συγγραφείς πρότειναν αυτόν τον παράγοντα ως κλινικά ασφαλή και δυνητικά χρήσιμο. Οι Campbell et al. (1997) έδειξαν μέτρια ανθελονοσιακό αποτέλεσμα έναντι δύο στελεχών Plasmodium falciparum με αιθέριο έλαιο πλούσιο σε β-καρυοφυλλένιο και α-τερπινεόλη.

Το λιμονένιο είναι ένα μονοκυκλικό μονοτερπενοειδές και ένα κύριο συστατικό σε φλούδες εσπεριδοειδών (Tisserand & Balacs 1995). Βρίσκει εκτεταμένη χρήση ως διαλύτης και στην βιομηχανία αρωματοποιίας και αρωμάτων. Λόγω της εκτεταμένης εμφάνισης και εφαρμογής του λιμονένιου, η βιολογική του δραστηριότητα είναι γνωστή. Το λιμονένιο απορροφάται έντονα με εισπνοή και εμφανίζεται γρήγορα στην κυκλοφορία του αίματος (Falk-Flilipsson et al., 1993). Σύμφωνα με τους Ross & ElSohly (1996), το λιμονένιο είναι το δεύτερο πιο συνηθισμένο τερπενοειδές σε μια άγνωστη ποικιλία κάνναβης.

Το λιμονένιο μπορεί να έχει αλληλεπίδραση χαμηλής συγγένειας με τους υποδοχείς κανναβινοειδών (Meschler & Howlett 1999). Μελέτες μακροχρόνιας εισπνοής αρωματικού λεμονιού (κυρίως λιμονένιο) έδειξαν την αναστολή της θυμοποίησης σε από στρες επαγόμενη ανοσοκαταστολή σε ποντίκια (Ortiz de Urbina et al., 1989).

Το λιμονένιο ήταν το κύριο συστατικό του μείγματος αιθέριων ελαίων που χρησιμοποιήθηκε από τους Komori et al. (1995), στην κλινική τους μελέτη ανοσολογικής λειτουργίας και καταθλιπτικών καταστάσεων στον άνθρωπο. Το βασικό αποτέλεσμα αυτού του πειράματος ήταν η ικανότητα να μειωθεί σημαντικά η δοσολογία ή ακόμη και να εξαλειφθεί η ανάγκη για συνθετικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα.

Όπως αναφέρθηκε στο τμήμα με το μυρσένιο, το λιμονένιο προστατεύει από τον καρκίνο που προκαλείται από την αφλατοξίνη Β1, αναστέλλοντας τον ηπατικό μεταβολισμό του promutagen στην ενεργή του μορφή. Το λιμονένιο μπλοκάρει επίσης αυτή τη διαδικασία σε δύο προηγούμενα στάδια, αναστέλλοντας την ανάπτυξη μυκήτων Aspergillus και αναστέλλοντας την παραγωγή των αφλατοξινών τους (Greene-McDowelle et al., 1999). Το λιμονένιο και άλλα τερπενοειδή καταστέλλουν την ανάπτυξη πολλών ειδών μυκήτων και βακτηριδίων, που καταδεικνύονται σε εκατοντάδες δημοσιευμένες μελέτες (ανασκόπηση από τον McPartland 1997).

Το λιμονένιο εμποδίζει την καρκινογένεση που προκαλείται από το βενζο[α]ανθρακένιο (Crowell 1999), ένα συστατικό της ‘πίσσας’ που παράγεται από την καύση της φυτικής κάνναβης. Έτσι, αυτό το τερπενοειδές μπορεί να μειώσει τη βλάβη που προκαλείται από την εισπνοή καπνού κάνναβης. Το λιμονένιο εμποδίζει την καρκινογένεση με πολλαπλούς μηχανισμούς. Αποτοξινώνει καρκινογόνες ουσίες προκαλώντας τα ένζυμα μεταβολισμού καρκινογόνου φάσης II (Crowell 1999). Επιλεκτικά αναστέλλει την ισοπρενυλίωση των πρωτεϊνών Ras, εμποδίζοντας έτσι τη δράση ογκογονιδίων μεταλλαγμένων ras (Hardcastle et al., 1999). Προκαλεί επαναδιαφοροποίηση καρκινικών κυττάρων (με ενίσχυση της έκφρασης των υποδοχέων μετασχηματισμού του αυξητικού παράγοντα β1 και του αυξητικού παράγοντα II) και επάγει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων (Crowell 1999). Το στοματικά χορηγούμενο λιμονένιο υπόκειται σήμερα σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ στη θεραπεία καρκίνου του μαστού (Vigushin et al., 1998). Προστατεύει επίσης από καρκίνο του πνεύμονα, του ήπατος, του παχέος εντέρου, του παγκρέατος και του δέρματος (Vigushin et al., 1998, Crowell 1999, Setzer et al., 1999).

Η λιναλοόλη είναι ένα μη κυκλικό μονοτερπενοειδές, συνήθως εκχυλισμένο από λεβάντα (Lavandula spp.), τριαντάφυλλο (Rosa spp.) και έλαιο neroli (από Citrus aurantium). Συνήθως αποτελεί το 5% ή λιγότερο του αιθέριου ελαίου κάνναβης (Ross & ElSohly 1996). Ωστόσο, η λιναλοόλη παρουσιάζει ισχυρή βιολογική δραστηριότητα. Οι Buchbauer et al. (1993) έδειξαν τα ηρεμιστικά αποτελέσματα πάνω από 40 τερπενοειδών κατά την εισπνοή από ποντικούς. Η λιναλοόλη ήταν η πιο ισχυρή, μειώνοντας την κινητικότητα του ποντικιού κατά 73% μετά από 1 ώρα εισπνοής. Η μελέτη έδειξε ότι άλλα τερπενοειδή που βρίσκονται στην κάνναβη, όπως η κιτρονελλόλη και η α-τερπινεόλη, προκαλούν βαθιά ηρεμιστική δράση κατά την εισπνοή, ακόμη και σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, συνδυασμοί αυτών των τερπενοειδών (πχ., έλαιο neroli) είναι συνεργατικά στα ηρεμιστικά τους αποτελέσματα. Αυτά τα τερπενοειδή μπορεί να μετριάσουν το άγχος που προκαλείται από την καθαρή THC. Η εισπνοή τέτοιων τερπενοειδών παρέχει επίσης αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα (Komori et al., 1995).

Η μείωση του άγχους και της κατάθλιψης θα βελτιώσει την ανοσοποιητική λειτουργία μέσω του νευροενδοκρινικού συστήματος, μειώνοντας την δραστηριότητα του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA). Ως εκ τούτου, η εισπνοή τερπενοειδών μειώνει την έκκριση ορμονών στρες ΗΡΑ (πχ. κορτικοστερόνη) και ομαλοποιεί τις αναλογίες CD4-CD8 (Komori et al., 1995). Με παρόμοιο μηχανισμό, τα τερπενοειδή στο Ginkgo biloba αναστέλλουν την έκκριση της κορτικοστερόνης με την εξασθένηση της έκφρασης του παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (corticotropin-releasing factor, CRF) (Marcihac et al., 1998). Ο CRF όχι μόνο προκαλεί έκκριση κορτικοστερόνης μέσω του άξονα ΗΡΑ, αλλά συνδέεται επίσης με άγχος. Οι Rodríguez de Fonseca et al. (1996) έδειξαν ότι το ψυχοδραστικό κανναβινοειδές HU-210 προκάλεσε απελευθέρωση CRF. Έτσι, τα τερπενοειδή δρουν συνεργατικά με την μη-ψυχοδραστική CBD, κάτι που μπορεί να μειώσει τον CRF με αναστολή της ΙΡΝ-γ (Malfait et al., 2000).

Η πουλεγόνη, ένα μονοκυκλικό μονοτερπενοειδές, είναι ένα μικρό συστατικό της κάνναβης (Turner et al., 1980). Υψηλότερες συγκεντρώσεις πουλεγόνης βρίσκονται στο δεντρολίβανο (Rosmarinus officinalis), το “βότανο της μνήμης”. Η πουλεγόνη μπορεί να μετριάσει μια σημαντική παρενέργεια της THC, την απώλεια της βραχυπρόθεσμης ενοποίησης της μνήμης. Η THC προκαλεί ελλείψεις ακετυλοχολίνης (ACh) στον ιππόκαμπο. Τα ελλείμματα σε ACh του ιππόκαμπου παρατηρούνται επίσης σε άτομα με νόσο του Alzheimer. Οι ασθενείς με Alzheimer μπορούν να λάβουν θεραπεία με τακρίνη (Cognex®), ένα φάρμακο που αυξάνει την ενεργότητα ACh με αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE). Πράγματι, η τακρίνη έχει παρεμποδίσει την επαγόμενη από THC συμπεριφορά απώλειας μνήμης σε αρουραίους. Η πουλεγόνη εμφανίζει την ίδια δραστηριότητα με την τακρίνη, αυτή της αναστολής AChE (Miyazawa et al., 1997). Άλλα τερπενοειδή στην κάνναβη παρέχουν επίσης αναστολή AChE, περιλαμβανομένων του λιμονένιου, του οξειδίου λιμονένιου, του α-τερπινένιου, της γ-τερπινένης, της τερπινέ-4-όλης, της καρβακρόλης, της 1- και d-καρβόνης και του πουλεγκόνη-1,2-εποξειδίου (Perry et al., 1996, McPartland & Pruitt 1999). Τα ευεργετικά αποτελέσματα των αναστολέων AChE, ωστόσο, μειώνονται σε άτομα που φέρουν τον υποτύπο Ε4 του γονιδίου απολιποπρωτεΐνης Ε, ApoE Ε4 (Poirier et al., 1995). Η πουλεγόνη έχει επίσης αποδείξει σημαντικές ηρεμιστικές και αντιπυρετικές ιδιότητες σε μια μελέτη σε αρουραίους (Ortiz de Urbina et al., 1989).

Η 1,8-κινεόλη, ένα δικυκλικό μονοτερπενοειδές, είναι ένα δευτερεύον συστατικό της κάνναβης και το κύριο αρωματικό που απαντάται στα είδη ευκαλύπτου, εξ ου και η άλλη ονομασία της ως ευκαλυπτόλη. Μελέτες δείχνουν ότι η εισπνοή 1,8-κινεόλης αυξάνει την εγκεφαλική ροή του αίματος και ενισχύει τη δραστηριότητα του φλοιού (Nasel et al., 1994). Η λειτουργία του εγκεφάλου ενισχύεται με τη χορήγηση τερπενοειδών που βελτιώνουν την εγκεφαλική ροή του αίματος, όπως και τα γκινγκολίδια στο Ginkgo biloba (Russo 2000). Ομοίως, η εγκεφαλική ροή αίματος αυξάνεται μετά την εισπνοή καπνού κάνναβης και αυτή η αύξηση δεν σχετίζεται με τα επίπεδα πλάσματος της THC (Mathew & Wilson 1993).

Ένα διεγερτικό αποτέλεσμα στην κίνηση αρουραίου αποδείχθηκε χρησιμοποιώντας ένα αιθέριο έλαιο δεντρολίβανου πλούσιο σε 1,8-κινεόλη με ένα προφίλ τερπενίου παρόμοιο με εκείνο της κάνναβης (Kovar et al., 1987). Τα επίπεδα του αίματος συσχετίστηκαν με τον βαθμό διέγερσης που παρατηρήθηκε. Αντιασθησιαλγιακές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της 1,8-κινεόλης αποδείχθηκαν σε υψηλές δόσεις σε αρουραίους, χρησιμοποιώντας μοντέλα καραγεννάνης rat paw και cotton pellet-induced granuloma (Santos & Rao 2000).
…..

Η συνέχεια της μετάφρασης στο αρχείο:
Η κάνναβη και τα εκχυλίσματα κάνναβης.pdf
https://www.facebook.com/download/preview/2156479527696604