(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: CannabiGold, 6 άρθρα για την βιοδιαθεσιμότητα των κανναβινοειδών, Beata Plutowska, PhD)
“Natural cannabinoids bioavailability (1/6)” (Φυσικά κανναβινοειδή και βιοδιαθεσιμότητα, Μέρος 1ο από 6)
https://cannabigold.pl/…/natural-cannabinoids-bioavailabil…/
Κάθε ένωση που εισάγεται στο σώμα μας μπορεί να ανιχνευθεί και να χωριστεί σε τέσσερα στάδια: απορρόφηση, διανομή, μεταβολισμός και εξάλειψη (absoprtion, distribution, metabolism και elimination, αντίστοιχα) [στην κλινική πράξη, σημαντικές φαρμακοκινητικές παράμετροι θεωρούνται η βιοδιαθεσιμότητα, ο όγκος κατανομής, η κάθαρση και ο χρόνος ημιζωής (T1/2)]. Ως εισαγωγή σε αυτό το μεγάλο θέμα, ξεκινάμε πρώτα από την απορρόφηση των κανναβινοειδών.
Οι περισσότερες μελέτες που έγιναν μέχρι στιγμής σχετικά με διαφορετικές μεθόδους εφαρμογής κανναβινοειδών ασχολούνται με την κρυσταλλική THC και λιγότερο συχνά με την CBD. Ενώ μπορούμε να υποθέσουμε με ασφάλεια ότι τα αποτελέσματα που ελήφθησαν για την THC θα μπορούσαν, σε κάποιο βαθμό, να αναπαραχθούν σε άλλα κανναβινοειδή, το ίδιο δεν μπορεί να ειπωθεί για τη χρήση απομονωμένων κανναβινοειδών και φυσικών εκχυλισμάτων[1α]. Τα πράγματα γίνονται ακόμα πιο περίπλοκα, μόλις αρχίσουν να εξετάζονται οι διαφορετικές λεπτομέρειες, κάθε μέθοδος εκχύλισης έχει ως αποτέλεσμα διαφορετική σύνθεση και συστατικά στο τελικό προϊόν, τα οποία, όλα τους, έχουν μεγάλη επίδραση στην απορρόφηση. Ένα καλό παράδειγμα είναι η λήψη από το στόμα αδιάλυτων στο νερό ουσιών (όπως τα κανναβινοειδή) μαζί με ουσίες που μοιάζουν με λιπίδια (πχ. φυτικά έλαια) που αυξάνουν τη βιοδιαθεσιμότητα και αυξάνουν το ρυθμό μεταφοράς αυτών από το έντερο κατευθείαν στο κυκλοφορικό σύστημα μέσω του λεμφικού συστήματος (παρακάμπτοντας το συκώτι), επιτρέποντας τη χρήση μικρότερης δόσης[2α].
Η έννοια που χρησιμοποιείται συνήθως στη φαρμακοβιομηχανία και τις επιστήμες της υγείας είναι η σχετική βιοδιαθεσιμότητα (relative bioavailability), η οποία ορίζεται ως η ποσότητα της αμετάβλητης δραστικής ουσίας που εμφανίζεται στο πλάσμα αίματος σε σύγκριση με την ενδοφλέβια εφαρμογή (που θεωρείται ότι είναι στο 100% καθώς η ουσία εισάγεται άμεσα στην κυκλοφορία του αίματος με ένεση). Είναι απαραίτητο να καθοριστεί η σταθερή και ενοποιημένη δόση του συγκεκριμένου δραστικού συστατικού που θα εφαρμοστεί σε όλους τους ασθενείς που πάσχουν από μια συγκεκριμένη πάθηση. Ωστόσο, για τα φυσικά εκχυλίσματα κάνναβης, για ορισμένους λόγους τα πράγματα γίνονται πιο περίπλοκα και μια τέτοια μεθοδολογία έχει περιορισμένη χρήση[3α].
(προσθήκη από την μετάφραση)
* Ο ορισμός της βιοδιαθεσιμότητας όπως τον καθορίζει η ακαδημία των φαρμακευτικών επιστημών είναι: “Η καταμέτρηση της σχετικής ποσότητας ενός χορηγημένου φαρμάκου που φθάνει στη γενική κυκλοφορία του αίματος σε συνάρτηση με το ρυθμό που συμβαίνει”.
Πηγή: ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ και ΒΙΟΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑ https://www.ifet.gr/site_lab/article.htm
* Ετυμολογία:
βιοδιαθεσιμότητα < βιο- + διαθεσιμότητα
(Φαρμακευτική): το κλάσμα της δραστικής ουσίας φαρμάκου που χορηγούμενο φθάνει στο στόχο, εκτός της ενδοφλέβιας έκχυσης, συμβολίζεται με το γράμμα f ή F.
Πηγή: https://el.wiktionary.org/wiki/βιοδιαθεσιμότητα
* Υπάρχει διακριτή διαφορά στους όρους βιοϊσοδυναμία και βιοδιαθεσιμότητα. Η διαφορά αυτή θα πρέπει να τονιστεί στο σημείο αυτό για να γίνουν κατανοητές οι διάφορες μελέτες.
Βιοδιαθεσιμότητα, σύμφωνα με την FDA, είναι το μέγεθος και η ταχύτητα που απορροφάται και βρίσκεται διαθέσιμη, στον τόπο δράσης μια θεραπευτική δραστική ουσία, η οποία απελευθερώνεται από ένα σκεύασμα, μετά την από του στόματος λήψη. Ο προσδιορισμός της βιοδιαθεσιμότητας βασίζεται, κυρίως, σε μετρήσεις της συγκέντρωσης του δραστικού συστατικού στο πλάσμα ή στον ορό ή στα ούρα.
Η βιοδιαθεσιμότητα είναι ένας γενικός όρος, που δηλώνει το αποτέλεσμα της μέτρησης, του ολικού ποσού και του αληθούς ρυθμού με τον οποίον φτάνει το φάρμακο στη γενική κυκλοφορία μετά τη χορήγηση ενός φαρμακευτικού σκευάσματος.
Ως απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται το ποσοστό της ολικής δόσης, η οποία φθάνει στην κυκλοφορία του αίματος και μπορεί να λάβει τιμές μεταξύ 0%, όταν το φάρμακο δεν απορροφάται καθόλου έως 100%, όταν όλη η χορηγηθείσα δόση φθάνει στην κυκλοφορία του αίματος.
Ως σχετική βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται η βιοδιαθεσιμότητα ενός φαρμακευτικού προϊόντος σχετικά με τη βιοδιαθεσιμότητα ενός άλλου φαρμακευτικού προϊόντος (πρότυπο σκεύασμα αναφοράς). Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να λάβει κάθε τιμή πάνω από μηδέν. Μπορεί να είναι μεγαλύτερη από τη μονάδα, όταν το φαρμακευτικό προϊόν υπό δοκιμή έχει βιοδιαθεσιμότητα μεγαλύτερη από αυτήν του προτύπου σκευάσματος αναφορά
Πηγή: Κεφάλαιο 3: Βιοφαρμακευτική Ανάλυση (σελ. 3-3)
https://repository.kallipos.gr/…/11…/3669/1/02_chapter_3.pdf
(τέλος προσθήκης)
Ένας από τους λόγους για αυτό είναι ο ρόλος των μεταβολιτών. Όπως θα συζητηθεί αργότερα, οι μεταβολίτες κανναβινοειδών μπορεί να εξακολουθήσουν να είναι βιολογικά δραστικοί (αυτός είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους οι πρόσφατες μελέτες περιλαμβάνουν τη συγκέντρωση μεταβολιτών στο πλάσμα, αυτό, ωστόσο, γίνεται μόνο για τους λίγους κύριους μεταβολίτες, 100 αναγνωρίστηκαν μόνο για τις THC και CBD). Ένας άλλος, εξίσου σημαντικός παράγοντας είναι ότι δεν γνωρίζουμε αν υπάρχει σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων κανναβινοειδών στο πλάσμα του αίματος και της συγκέντρωσής του σε μεμονωμένους ιστούς και όργανα και αν ναι, το πώς μπορούμε να την μετρήσουμε, το πλάσμα αίματος δεν είναι προορισμός θέση για δραστηριότητα ή αποθήκευση κανναβινοειδών[4α]. Είναι γνωστό ήδη από τη δεκαετία του ογδόντα, ότι η ευφορικότητα της THC συσχετίζεται με χαμηλή συγκέντρωση στο πλάσμα, είναι στον νευρικό ιστό του εγκεφάλου, όπου δρα στους υποδοχείς κανναβινοειδών[5α]. Είναι ο εγκέφαλος και τα άλλα όργανα που γενικά θεωρούνται ως στόχοι για διάφορες βιολογικά δραστικές ουσίες και όχι το πλάσμα αίματος και επομένως είναι ασφαλές να υποθέσουμε ότι μόνο η τοπική μέτρηση της συγκέντρωσης κανναβινοειδών μπορεί να παρέχει αξιόπιστες πληροφορίες σχετικά με την πραγματική βιοδιαθεσιμότητα και την αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή δόση[3α].
Για να γίνει ακόμα πιο περίπλοκο, είναι σαφές ότι η πρόσληψη απλού κανναβινοειδούς έχει μια εντελώς διαφορετική επίδραση από τη χρήση ενός μείγματος διαφορετικών φυσικά απαντώμενων κανναβινοειδών και άλλων ενώσεων που απαντώνται σε φυτά κάνναβης, συμπεριλαμβανομένων των τερπενοειδών, κλπ. Αυτές οι αμοιβαία αλληλεπιδρούσες ουσίες έχουν τις δικές τους συνέργειες και παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με συγκεκριμένα απομονωμένα κανναβινοειδή. Επιπλέον, καθώς διατίθενται διάφορα εκχυλίσματα στην αγορά, παρέχουν διαφορετικές αναλογίες από το κάθε συστατικό. Πολλοί κατασκευαστές δεν δίνουν αρκετή προσοχή στην τυποποίηση του προϊόντος, οδηγώντας έτσι σε σημαντικές διαφορές από παρτίδα σε παρτίδα, ακόμη και εντός συγκεκριμένου εμπορικού σήματος… Γίνεται όλο και περισσότερο ένας από τους λόγους για να αναζητήσουμε αξιόπιστες πηγές εκχυλισμάτων κάνναβης, με λεπτομερείς πληροφορίες κάθε παρτίδας με προφίλ κανναβινοειδών. Διαφορετικά, είναι σχεδόν μάταιο να συμμετάσχουμε σε συζήτηση για τη βιολογική διαθεσιμότητα των φυσικών εκχυλισμάτων κάνναβης.
Πολλοί άνθρωποι αναφέρουν ότι αισθάνονται σημαντικές διαφορές στην επίδραση συγκεκριμένων εκχυλισμάτων κάνναβης, ακόμη και όταν η ετικέτα τους προτείνει παρόμοια ισχύ. Αυτό πιθανότατα προκύπτει από διαφορετικές αναλογίες συγκεκριμένων κανναβινοειδών, την παρουσία άλλων ενώσεων που προέρχονται από φυτά και που θα μπορούσαν να επηρεάσουν θετικά ή αρνητικά τη βιοδιαθεσιμότητα.
Όλα αυτά υποδηλώνουν ότι η χρήση καθιερωμένων μεθόδων μέτρησης, που εφαρμόζονται παγκοσμίως για φάρμακα και ουσίες, δεν μπορούν απλώς να εφαρμοστούν ως έχουν για την ανάλυση βιοδιαθεσιμότητας των κανναβινοειδών. Η χρήση υπερβολικά βελτιστοποιημένων δεικτών όπως η “συνολική ποσοστιαία βιοδιαθεσιμότητα”, όπως συχνά παρατηρείται στα υλικά μάρκετινγκ των κατασκευαστών, μπορεί να οδηγήσει στην εξαγωγή ψευδών συμπερασμάτων και δυνητικά επιβλαβών ή/και σπατάλης των εκχυλισμάτων κάνναβης. Δεδομένου ότι τα δικά μας ενδοκανναβινοειδή παράγονται τοπικά ακριβώς εκεί που χρειάζονται[6α], φαίνεται λογικό να παρέχουμε φυτοκανναβινοειδή όσο το δυνατόν πιο κοντά στο σημείο όπου θέλουμε να πάνε. Το αίμα, που δεν είναι επιλεκτικό, δεν πρέπει να είναι η πρώτη μας επιλογή[7α]. Η επιλογή της καλύτερης μεθόδου χορήγησης (εισπνοή, υπογλώσσια χορήγηση, από του στόματος χορήγηση, διαδερμική εφαρμογή, κλπ.) εξαρτάται από τις ανάγκες μας και πρέπει να γίνεται κατά περίπτωση.
Ο τελικός παράγοντας που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη λήψη κανναβινοειδών είναι η ποικιλία μεταξύ των μεμονωμένων οργανισμών, οι διαφορετικές συνθήκες τους, καθώς και οι προσδοκίες των χρηστών. Το φάσμα των παρατηρούμενων βιολογικών επιδράσεων των κανναβινοειδών είναι ευρύ, έτσι η δοσολογία εξαρτάται από το επιθυμητό αποτέλεσμα. Άλλη δοσολογία μπορεί να παράγει αναλγητικά αποτελέσματα και άλλη αντισπασμωδικά. Λόγω όλων αυτών των παραγόντων, η πιο συνηθισμένη μέθοδος που συνιστάται από τους ειδικευμένους στη χρήση κάνναβης και εκχυλισμάτων κάνναβης είναι η τιτλοποίηση, δηλ. η σταδιακή ρύθμιση της δόσης (ξεκινώντας από τη χαμηλότερη και στη συνέχεια αυξάνοντας ή ακόμα και μειώνοντας, αν έχουμε φτάσει σε μεγαλύτερα επίπεδα δόσης, αργά) για να επιτευχθούν τα βέλτιστα αποτελέσματα. Αυτή είναι η μέθοδος που χρησιμοποιείται συχνά στην ιατρική και για εμπορικά διαθέσιμες φαρμακευτικές συνθέσεις που περιέχουν κανναβινοειδή, όπως το Sativex[8α].
Βιβλιογραφικές αναφορές:
[1α] Gallily R,Yekhtin Z, Hanus L O, “Overcoming the Bell‐Shaped Dose‐Response of Cannabidiol by Using Cannabis Extract Enriched in Cannabidiol” (Υπέρβαση της καμπύλης δόσης-απόκρισης σχήματος καμπάνας της κανναβιδιόλης με την χρήση εκχυλίσματος κάνναβης εμπλουτισμένου σε κανναβιδιόλη) Pharmacology & Pharmacy 2015;(6):75‐85.
https://www.semanticscholar.org/…/e397b73a945671c0b05ab421c…
Περίληψη
“Η κανναβιδιόλη (CBD), κύριο συστατικό της κάνναβης, έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα ισχυρό αντιφλεγμονώδες και αντιαγχωτικό φάρμακο χωρίς να ασκεί ψυχοτρόπο αποτέλεσμα. Ωστόσο, όταν χορηγήθηκε είτε ενδοπεριτοναϊκά είτε από του στόματος ως απομονωμένο προϊόν, παρατηρήθηκε μια καμπύλη δόσης-απόκρισης σχήματος καμπάνας, η οποία περιορίζει την κλινική της χρήση. Στην παρούσα μελέτη, μελετήσαμε σε ποντίκια τις αντιφλεγμονώδεις και αντι-αισθαλγικές δραστηριότητες των τυποποιημένων φυτικών εκχυλισμάτων που προέρχονται από το Cannabis sativa L., τον κλώνο 202, ο οποίος είναι ιδιαίτερα εμπλουτισμένος σε CBD και δεν περιέχει σχεδόν καθόλου ψυχοδραστικά συστατικά. Σε απόλυτη αντίθεση με την απομονωμένη CBD, το εκχύλισμα κλώνου 202, όταν χορηγήθηκε είτε ενδοπεριτοναϊκά είτε από το στόμα, παρείχε σαφή συσχέτιση μεταξύ των αντιφλεγμονωδών και αντι-αισθαλγικών αποκρίσεων και της δόσης, με αυξανόμενες αποκρίσεις σε αυξανόμενες δόσεις, γεγονός που καθιστά αυτό το φυτικό φάρμακο ιδανικό για κλινικές χρήσεις. Το εκχύλισμα κλώνου 202 μείωσε τη διόγκωση και τον πόνο που προκαλείται από ζυμοζάνη σε ποντίκια και παρεμπόδισε την παραγωγή του TNFα in vivo. Είναι πιθανό ότι άλλα συστατικά του εκχυλίσματος συνεργάζονται με την CBD για να επιτύχουν την επιθυμητή αντιφλεγμονώδη δράση που μπορεί να συμβάλει στην υπερνίκηση της καμπύλης δόσης-απόκρισης σχήματος καμπάνας της απομονωμένη CBD. Συνεπώς, προτείνουμε ότι το εκχύλισμα κλώνου κάνναβης 202 (Avi-dekel) είναι ανώτερο από την CBD για τη θεραπεία φλεγμονωδών καταστάσεων.”
[2α] Kalepu S, Manthina M, Padavala V “Oral lipid-based drug delivery systems – an overview” (Συστήματα απελευθέρωσης φαρμάκων για χορήγηση από το στόμα με βάση τα λιπίδια – μια επισκόπηση) Acta Pharmaceutica Sinica B. 2013;3(6):361-372.
https://www.sciencedirect.com/…/artic…/pii/S2211383513000919
Περίληψη
“Η φαρμακοτεχνική μορφή των φαρμάκων πραγματοποιείται με κύριο στόχο τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητάς τους. Τα φτωχά σε υδατοδίαλυση φάρμακα είναι πρόκληση για τους επιστήμονες παρασκευής σκευασμάτων όσον αφορά τη διαλυτότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα. Τα συστήματα χορήγησης φαρμάκων με βάση τα λιπίδια (lipid-based drug delivery systems, LBDDS) αποτελούν μία από τις αναδυόμενες τεχνολογίες που έχουν σχεδιαστεί για την αντιμετώπιση τέτοιων προκλήσεων. Η ενθυλάκωση ή η διαλυτοποίηση του φαρμάκου στα λιπιδικά έκδοχα μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη διαλυτοποίηση και απορρόφηση, με αποτέλεσμα την αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα. Οι πρόσφατες εξελίξεις σε αυτές τις τεχνολογίες σχηματισμού έχουν οδηγήσει στην επιτυχή εμπορευματοποίηση σκευασμάτων που βασίζονται σε λιπίδια. Αυτή η ανασκόπηση παρέχει μια περιεκτική περίληψη και χαρακτηρισμό συνθέσεων με βάση τα λιπίδια, ειδικά για χορήγηση από το στόμα, τόσο από φυσικοχημικές όσο και από βιοφαρμακευτικές προοπτικές. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται επίσης στις τεχνικές επεξεργασίας που είναι απαραίτητες για τη λήψη στερεών συνθέσεων βασισμένων σε λιπίδια για χορήγηση από το στόμα, μαζί με μια σύντομη συζήτηση των λιπιδικών εκδόχων και του χαρακτηρισμού τους.”
[3α] Brett C Ginsburg “Toward a Comprehensive Model of Delta(9)-Tetrahydrocannabinol Pharmacokinetics Using a Population Pharmacokinetics Approach” (Προς ένα ολοκληρωμένο μοντέλο της φαρμακοκινητικής της δέλτα(9)-Τετραϋδροκανναβινόλης με τη χρήση μιας προσέγγισης φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό) Clinical Pharmacokinetics 2014;54(2).
https://www.researchgate.net/…/267931865_Toward_a_Comprehen…
Εισαγωγή
“Στο άρθρο ‘Population pharmacokinetic model of THC integrates oral, intravenous, and pulmonary dosing and characterizes short- and long-term pharmacokinetics’ (Το φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού της THC ενσωματώνει στοματική, ενδοφλέβια και πνευμονική δοσολόγηση και χαρακτηρισμός της βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης φαρμακοκινητικής), ο Heuberger και οι συνεργάτες του περιγράφουν ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) που προέρχεται από την προσέγγιση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό. Η φαρμακοκινητική σε πληθυσμό είναι μια αναλυτική στρατηγική που αναπτύσσει ένα στατιστικό μοντέλο που περιγράφει τη λειτουργική σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης ενός φαρμάκου και του χρόνου, τυπικά χρησιμοποιώντας μη γραμμική παλινδρόμηση με δεδομένα από μεμονωμένα άτομα. Ένα σημαντικό πλεονέκτημα αυτής της προσέγγισης έναντι πιο παραδοσιακών μεθόδων είναι ότι το μοντέλο μπορεί να προέλθει από αραιά δειγματοληπτικά κλινικά δεδομένα, απαιτώντας μόνο λίγα δείγματα από κάθε υποκείμενο. Επιπλέον, τα δεδομένα μπορούν να προέρχονται από διαφορετικές μελέτες με διαφορετικά πειραματικά σχέδια. Η φαρμακοκινητική σε πληθυσμό χρησιμοποιείται συχνά για τον εντοπισμό των φαρμακοκινητικών διαφορών μεταξύ των πληθυσμών ενδιαφέροντος (πχ. ενήλικες έναντι παιδιών).”
[4α] Borgelt LM, Franson KL, Nussbaum AM, Wang GS “The pharmacologic and clinical effects of medical cannabis” (Τα φαρμακολογικά και κλινικά αποτελέσματα της ιατρικής χρήσης της κάνναβης) Pharmacotherapy. 2013 Feb;33(2):195-209.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23386598
Περίληψη
“Η κάνναβη έχει χρησιμοποιηθεί για ιατρικούς σκοπούς εδώ και πολλά χρόνια. Αρκετοί τύποι κανναβινοειδών φαρμάκων διατίθενται στις ΗΠΑ και τον Καναδά. Το dronabinol (Πίνακας III), το nabinole (Πίνακα II) και τα nabiximols (δεν έχουν εγκριθεί από την U.S. Food and Drug Administration) είναι φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από συνθετικά αντίγραφα ενώσεων τις κάνναβης ή με ανάμειξη απομονωμένων ενώσεων από κάνναβη. Η κάνναβη, ένα φυλλώδες φυτό που καλλιεργείται για την παραγωγή των φύλλων και των ανθισμένων ταξιανθιών της, βρίσκεται στον Πίνακα Ι στην κατάταξη των απαγορευμένων ουσιών, αλλά οι ασθενείς τη λαμβάνουν μέσω των ειδικών καταστημάτων διανομής (dispensaries) κάνναβης και των πολιτειακών προγραμμάτων. Η επίδραση που έχουν οι κανναβινοειδείς ενώσεις στους κανναβινοειδείς υποδοχείς (CB(1) και CB(2)) που βρίσκονται στον εγκέφαλο (και αλλού στο σώμα) μπορεί να δημιουργήσει ποικίλες φαρμακολογικές αποκρίσεις με βάση τα χαρακτηριστικά του σκευάσματος και του ασθενούς. Το κανναβινοειδές Δ(9)-τετραϋδροκανναβινόλη έχει προσδιοριστεί ότι έχει τα κύρια ψυχοδραστικά αποτελέσματα. Οι επιδράσεις αρκετών άλλων βασικών κανναβινοειδών ενώσεων δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως. Το dronabinol και το nabilone (δυο συνθετικές ουσίες αντιγραφής κανναβινοειδών της κάνναβης) ενδείκνυνται για τη θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία του καρκίνου και την ανορεξία που σχετίζεται με την απώλεια βάρους σε ασθενείς με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας. Ωστόσο, ο πόνος και οι μυϊκοί σπασμοί είναι οι πιο συνηθισμένοι λόγοι για τους οποίους συνιστάται η ιατρική χρήση της κάνναβης. Μελέτες της ιατρικής χρήσης της κάνναβης δείχνουν σημαντική βελτίωση σε διάφορους τύπους πόνου και σπαστικότητας των μυών. Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες που αναφέρθηκαν συνήθως δεν είναι σοβαρές, με την πιο συνηθισμένη να είναι η ζάλη. Οι ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια σχετικά με την κάνναβη περιλαμβάνουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σχιζοφρένιας σε εφήβους, διαταραχές στη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία, την πιθανή τυχαία πρόσληψη από παιδιά και την έλλειψη συσκευασίας ασφαλείας για τις φαρμακοτεχνικές μορφές κάνναβης. Το άρθρο αυτό θα περιγράψει τη φαρμακολογία της κάνναβης, τις επιδράσεις των διαφόρων δοσολογικών μορφών, τα οφέλη της θεραπείας και τους κινδύνους της κάνναβης για τον πόνο και τον μυϊκό σπασμό και τις ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια της ιατρικής χρήσης της κάνναβης.”
[5α] Hollister LE, Gillespie HK, Ohlsson A, Lindgren JE, Wahlen A, Agurell S “Do plasma concentrations of delta 9-tetrahydrocannabinol reflect the degree of intoxication?” (Αντανακλούν οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της δέλτα 9-τετραϋδροκανναβινόλης τον βαθμό τοξίκωσης;) J Clin Pharmacol. 1981 Aug-Sep;21(S1):171S-177S.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6271822
Περίληψη
“Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της THC μετρήθηκαν με χρωματογραφία αερίου-υγρού και φασματομετρία μάζας μετά από τρεις οδούς χορήγησης και συσχετίστηκαν με κλινικές επιδράσεις. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα κορυφώθηκαν στα 3 λεπτά μετά την ενδοφλέβια ένεση και κατόπιν μειώθηκαν απότομα. Η κορυφή ευφορικότητας εμφανίστηκε στα 30 λεπτά ενώ οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώθηκαν. Αυτή η υστέρηση μεταξύ της συγκέντρωσης στο πλάσμα και της ευφορικότητας συνέχισε κατά το μεγαλύτερο μέρος της έκτασης των αποτελεσμάτων του φαρμάκου. Η κατάσταση ήταν παρόμοια μετά το κάπνισμα, εκτός από το ότι οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες. Μετά την από του στόματος χορήγηση της THC, η απορρόφηση ήταν αργή, με μέγιστη συγκέντρωση να εμφανίζεται σε 1 έως 2 ώρες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν πολύ χαμηλότερες. Οι συσχετίσεις μεταξύ των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα και της εφορικότητας ήταν σημαντικές αλλά όχι εντυπωσιακές. Ο βαθμός ευφορικότητας ήταν αρκετά μεταβλητός σε σχέση με την επικρατούσα συγκέντρωση στο πλάσμα. Στην έγχυση επιπεφυκότα βρέθηκε να διαρκεί καθ’ όσον μετρήθηκε η συγκέντρωση της THC στο πλάσμα. Οι αυξήσεις του ρυθμού του παλμού εμφανίστηκε σε χαμηλότερη συγκέντρωση μετά την από του στόματος χορήγηση παρά μετά τις άλλες δύο οδούς. Είναι απίθανο ότι μια σειρά συγκεντρώσεων στο πλάσμα μπορεί να εξομοιωθεί αξιόπιστα με μειωμένη απόδοση. Ο τρόπος χορήγησης θα είναι σημαντικός εάν η THC ή κάποιο ομόλογο γίνει θεραπευτικός παράγοντας.”
[6α] Wang J, Ueda N “Biology of endocannabinoid synthesis system” (Βιολογία του συστήματος σύνθεσης ενδοκανναβινοειδών) Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2009 Sep;89(3-4):112-9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19126434
Περίληψη
“Τα ενδοκανναβινοειδή (ενδογενείς συνδέτες υποδοχέων κανναβινοειδών) ασκούν ποικίλες φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές λειτουργίες σε ζωικούς ιστούς. Η Ν-αραχιδονουλεθανολαμίνη (ανανδαμίδιο) και η 2-αραχιδονυλογλυκερόλη (2-AG) είναι δύο αντιπροσωπευτικά ενδοκανναβινοειδή. Και οι δύο ενώσεις είναι λιπιδικά μόρια που περιέχουν αραχιδονικό οξύ που παράγονται από γλυκεροφωσφολιπίδια μεμβράνης, αλλά οι βιοσυνθετικές τους οδοί είναι εντελώς διαφορετικές. Το ανανδαμίδιο σχηματίζεται βασικά μαζί με άλλες Ν-ακυλαιθανολαμίνες (N-acylethanolamines, ΝΑΕ) σε μία πορεία δύο σταδίων, η οποία αποτελείται από εξαρτώμενη από Ca(2+) Ν-ακυλτρανσφεράση και Ν-ακυλφωσφατιδυλαιθανολαμίνη-υδρολύει φωσφολιπάση D (NAPE-PLD). Η κλωνοποίηση του cDNA του NAPE-PLD και η επακόλουθη ανάλυση των γονιδιακώς διεστραμμένων ποντικών του οδήγησε στην ανακάλυψη εναλλακτικών οδών που περιλαμβάνουν πολλαπλά ένζυμα. Όσον αφορά τη βιοσύνθεση 2-AG, τα πρόσφατα αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της κλωνοποίησης cDNA της διακυλγλυκερόλης λιπάσης και των αναλύσεων ποντικών με έλλειψη φωσφολιπάσης Cbeta, έδειξαν ότι αυτά τα δύο ένζυμα είναι υπεύθυνα για τον in νίνο σχηματισμό της 2-AG που λειτουργεί ως οπισθοδρομική αγγελιοφόρος σε συνάψεις. Σε αυτό το άρθρο ανασκόπησης, θα επικεντρωθούμε στην πρόσφατη πρόοδο των μελετών σχετικά με τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τις βιοσυνθέσεις των ενδοκανναβινοειδών.”
[7α] Marilyn A. Huestis “Human Cannabinoid Pharmacokinetics” (Φαρμακοκινητική ανθρώπινων κανναβινοειδών) Chem Biodivers. 2007 Aug;4(8):1770–1804.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2689518/
Εισαγωγή
“Ένας μεγάλος αριθμός ρόλων για το ενδογενές σύστημα κανναβινοειδών έχει προταθεί από πρόσφατες ερευνητικές προσπάθειες. Έχει αναγνωριστεί ένας μεγάλος αριθμός ενδογενών νευροδιαβιβαστών κανναβινοειδών ή ενδοκανναβινοειδών και έχουν χαρακτηριστεί οι υποδοχείς κανναβινοειδών CB-1 και CB-2. Η παρουσία άλλων υποδοχέων, μεταφορέων και ενζύμων που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση ή το μεταβολισμό των ενδοκανναβινοειδών γίνονται γνωστά με εξαιρετικό ρυθμό. Οι σύνθετες λειτουργίες σε αυτό το νέο σύστημα έχει δημιουργήσει πολλαπλούς νέους στόχους για φαρμακοθεραπείες. Η έρευνα έχει επικεντρωθεί στον διαχωρισμό των συμπεριφορικών ψυχοδραστικών επιδράσεων των αγωνιστών κανναβινοειδών από τα θεραπευτικά αποτελέσματα. Αυτές οι προσπάθειες ήταν σε μεγάλο βαθμό ανεπιτυχείς. Μια άλλη στρατηγική επικεντρώνεται στην αλλαγή της φαρμακοκινητικής της χορήγησης φαρμάκων για τη μεγιστοποίηση του θεραπευτικού αποτελέσματος και την ελαχιστοποίηση των γνωστικών και υποκειμενικών επιδράσεων των φαρμάκων. Η ανάπτυξη στοματικών, ορθικών και διαδερμικών φαρμάκων συνθετικής Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) αποτελεί παράδειγμα αυτού του τύπου προσέγγισης. Επιπροσθέτως, τα πιθανά θεραπευτικά οφέλη της χορήγησης μοναδικών συνδυασμών κανναβινοειδών και άλλων χημικών ουσιών που υπάρχουν στο φυτό Cannabis sativa διερευνούνται με την από του στόματος βλεννογόνο οδό. Υπάρχει επίσης έντονο ενδιαφέρον για φάρμακα που βασίζονται σε ανταγωνιστική ενδοκανναβινοειδή δράση.”
[8α] “Public Information Report on Sativex Oromucosal Spray UK/H/961/01/DC” (Έκθεση Δημόσιας Πληροφόρησης σχετικά με το σπρέι για τον βλεννογόνο του στόματος Sativex) http://www.mhra.gov.uk/…/do…/websiteresources/con2033379.pdf
“Bioavailability of cannabinoids – inhalation (2/6)” (Βιοδιαθεσιμότητα των κανναβινοειδών – Εισπνοή, Μέρος 2ο από 6)
https://cannabigold.pl/…/bioavailability-of-canabinoids-in…/
Η εισπνοή, ειδικά το κάπνισμα, είναι ο πιο συνηθισμένος τρόπος πρόσληψης κανναβινοειδών. Αυτή η μέθοδος χορήγησης επιτρέπει στα κανναβινοειδή να εισέλθουν άμεσα στην κυκλοφορία του αίματος. Εάν η εισπνοή πραγματοποιείται σε υψηλή θερμοκρασία (όπως στη διαδικασία του καπνίσματος), ο χρήστης απορροφά πρακτικά μόνο τις φαινολικές (ουδέτερες) μορφές κανναβινoειδών – όπως CBD, THC, CBG, κλπ., καθώς όλες οι όξινες μορφές τους (CBDA, THCA, CBGA, κλπ.) έχουν υποστεί άμεσα αποκαρβοξυλίωση λόγω της υψηλής θερμοκρασίας.
Μέχρι στιγμής, οι μελέτες σχετικά με την απορρόφηση επικεντρώθηκαν κυρίως στο κάπνισμα με τη μορφή τσιγάρων και υποδηλώνουν ότι η σχετική βιοδιαθεσιμότητα των THC, CBD και CBN (που ορίζεται ως η συγκέντρωση της ουσίας στο πλάσμα του αίματος σε σύγκριση με εκείνη που ακολουθείται από την εφαρμογή IV που αναφέρεται ως 100%) εμπίπτει σε πολύ ευρείες περιοχές αντίστοιχα: 10-35%, 15-45% και 10-65%[1β]. Η διαφορά στα αποτελέσματα δεν προκαλείται από την κακή απορρόφηση στους πνεύμονες, αλλά από παράγοντες όπως: θερμική υποβάθμιση των κανναβινοειδών (έως και 30%), υπολείμματα που παραμένουν στα τσιγάρα, απώλειες πλευρικών αναθυμιάσεων και τα περισσότερα κανναβινοειδή απλά δεν φτάνουν στους πνεύμονες. Περίπου το 50% της THC που περιέχεται στην ξηρή μάζα εισπνέεται στους πνεύμονες, ενώ έως και το 50% της εισπνεόμενης ποσότητας εκπνέεται και το τμήμα που παραμένει στους πνεύμονες μεταβολίζεται αμέσως τοπικά[2β]. Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση είναι: το βάθος της εισπνοής, η διάρκεια και το κράτημα της αναπνοής.
Ως εκ τούτου, μπορεί να θεωρηθεί ότι η σημαντική αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας μπορεί να επιτευχθεί βελτιστοποιώντας την ίδια την εισπνοή. Για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί ότι ακόμη και η αλλαγή από το κάπνισμα τσιγάρων σε κάπνισμα με μια πίπα (η οποία παράγει λιγότερο καπνό) αύξησε την ποσότητα της THC που εισέρχεται στους πνεύμονες[1β]. Πολύ καλά αποτελέσματα μπορούν επίσης να επιτευχθούν με τη χρήση του εξατμιστή (vaporizer)[3β-5β], ο κρίσιμος παράγοντας εδώ είναι η θερμοκρασία εξάτμισης (εξαέρωση / εξάχνωση) και η ποσότητα πρώτης ύλης στο θάλαμο[6β]. Σε γενικές γραμμές, όσο υψηλότερη είναι η θερμοκρασία, τόσο περισσότερα είναι και τα κανναβινοειδή που εξατμίζονται (ειδικά επειδή μερικά από αυτά έχουν μεγάλο σημείο βρασμού σε πολύ υψηλές θερμοκρασίες, όπως η CBG που απαιτεί πάνω από 200 °C για να εξατμιστεί). Φυσικά, η αύξηση της θερμοκρασίας επιταχύνει και τις διαδικασίες αποικοδόμησης, αλλά καθώς η καμπύλη αποικοδόμησης αυξάνεται βραδύτερα από το επίπεδο των κανναβινοειδών που εξατμίζεται αποτελεσματικά, ο κανόνας παραμένει: όσο υψηλότερη είναι η θερμοκρασία, τόσο καλύτερα. Από την άποψη της απόδοσης, αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι η αποτελεσματικότητα της εξάτμισης ανά γραμμάριο είναι τόσο μεγαλύτερη όσο λιγότερη είναι η πρώτη ύλη στο θάλαμο πλήρωσης εξ’ αρχής (πολύ σημαντικός παράγοντας είναι και η συνολική επιφάνεια του υλικού που εκτίθεται στην θερμότητα μέσα στον θάλαμο, γιαυτό και όταν χρησιμοποιείται φυτικό υλικό, αυτό πρέπει να περνάει πρώτα από έναν μύλο / grinder).
Ένας νεφελοποιητής / εκφενωτής (nebulizer) που επιτρέπει την εισπνοή σε χαμηλότερες θερμοκρασίες θα ήταν επίσης μια καλή εναλλακτική λύση, αν και αυτή η μέθοδος απαιτεί οι δραστικές ουσίες να είναι υδατοδιαλυτές, πράγμα που στην περίπτωση των κανναβινοειδών απαιτεί την κατάλληλη φαρμακευτική τους τροποποίηση[7]. Οποιοσδήποτε τρόπος, τόσο η εξάτμιση όσο και η νεφελοποίηση επιτρέπουν την αποφυγή της εισπνοής τοξικών προϊόντων της πυρόλυσης (που γίνεται με την καύση) του φυτικού υλικού.
Υπάρχουν λίγες μελέτες που εξετάζουν την εισπνοή εκχυλισμάτων κάνναβης. Στην πραγματικότητα, η μόνη διαθέσιμη μελέτη είναι η μελέτη νεφελοποίησης που έγινε από την GW Pharmaceuticals με την ευκαιρία της εισαγωγής του Sativex, και παρόλο που είναι προϊόν με βάση το εκχύλισμα, περιέχει επίσης αιθανόλη, προπυλενογλυκόλη και έλαιο μέντας[8β]. Οι μελέτες έχουν δείξει πράγματι υψηλή απορρόφηση των κανναβινοειδών με αυτή τη μέθοδο χορήγησης, αλλά οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν, όπως ο βήχας, η βραχνάδα και ο ερεθισμός του φάρυγγα, προκάλεσαν στα άτομα να ευνοήσουν τις άλλες μεθόδους χορήγησης που δοκιμάστηκαν, όπως οι υπογλώσσιες σταγόνες και ο στοματικός ψεκασμός.
Το αναμφισβήτητο πλεονέκτημα της εισπνοής είναι ότι επιτρέπει την πολύ γρήγορη (σε λίγα λεπτά ή ακόμη και δευτερόλεπτα) εμφάνιση των κανναβινοειδών στη ροή του αίματος και την εξίσου γρήγορη κατανομή τους στο σώμα. Στην περίπτωση της THC, η μέγιστη συγκέντρωσή της στο αίμα συμβαίνει ήδη κατά τη διάρκεια της εισπνοής(!), αν και σε λίγα λεπτά μετά από αυτό, το επίπεδο της μη μεταβολιζόμενης μορφής καταρρέει και μετά από περίπου μισή ώρα είναι ήδη χαμηλότερη από τη συγκέντρωση των μεταβολιτών της που αρχίζουν να εμφανίζονται με εξίσου ταχύ ρυθμό[9β]. Σε σύγκριση με τη χορήγηση από το στόμα, η διάρκεια των ψυχοδραστικών αποτελεσμάτων μετά από την εισπνοή είναι μικρότερη, το ίδιο ισχύει και για την επίδραση στο σώμα, το επονομαζόμενο φαρμακοδυναμικό αποτέλεσμα. Για το πούμε πιο απλά, η εισπνοή παρέχει το γρηγορότερο αποτέλεσμα, αλλά για μικρότερο χρονικό διάστημα, ενώ η επίδραση της από του στόματος χορήγησης χρειάζεται περισσότερο χρόνο, αλλά τα αποτελέσματα διαρκούν περισσότερο[10β]. Αυτό συμβαίνει επειδή η απορρόφηση από το στόμα είναι πολύ πιο αργή και η THC διανέμεται συνεχώς σε μικρές δόσεις σε όλο το σώμα (για παράδειγμα στον λιπώδη ιστό, από όπου απελευθερώνεται στη συνέχεια στην κυκλοφορία του αίματος πολύ καιρό μετά την πρόσληψη)[11β] η εισπνοή δουλεύει μάλλον με την αρχή του “πρώτο έρχεται, πρώτο επιδρά (και πρώτο αποχωρεί)”….
…
Η συνέχεια του κειμένου των άρθρων στο αρχείο PDF:
Κανναβινοειδή και Βιοδιαθεσιμότητα.pdf
https://www.facebook.com/download/preview/296440394371902
