* Μάρτιος 2018
Śledziński P, Zeyland J, Słomski R, Nowak A “The current state and future perspectives of cannabinoids in cancer biology” (Η τρέχουσα κατάσταση και οι μελλοντικές προοπτικές των κανναβινοειδών στη βιολογία του καρκίνου) Cancer Med. 2018 Mar;7(3):765-775 [ https://onlinelibrary.wiley.com/toc/20457634/7/3 ].
Πρώτη δημοσίευση: 23 Φεβρουαρίου 2018
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29473338
Περίληψη
“Μέχρι σήμερα, τα κανναβινοειδή έχουν επιτραπεί ως παρηγορητικό φάρμακο λόγω των αναλγητικών και αντιεμετικών τους επιδράσεων, αλλά ένας αυξανόμενος αριθμός προκλινικών μελετών δείχνει τις αντικαρκινικές τους ιδιότητες. Τα κανναβινοειδή επιδεικνύουν τη δράση τους μέσω της διαμόρφωσης των οδών σηματοδότησης που είναι κρίσιμες για τον έλεγχο του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και της επιβίωσης τους. Πολλά in vitro και in vivo πειράματα έχουν δείξει ότι τα κανναβινοειδή αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, διεγείρουν την αυτοφαγία και την απόπτωση και έχουν επίσης τη δυνατότητα να αναστέλλουν την αγγειογένεση και τη μετάσταση. Σε αυτή την ανασκόπηση παρουσιάζουμε μια πραγματική κατάσταση γνώσης σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς της αντικαρκινικής δράσης των κανναβινοειδών, αλλά συζητούμε επίσης πτυχές που δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητές, όπως ο ρόλος του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος σε μια καρκινογένεση, η επίδραση των κανναβινοειδών στο ανοσοποιητικό σύστημα στο πλαίσιο της ανάπτυξης καρκίνου ή στις περιπτώσεις διέγερσης του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων από τα κανναβινοειδή. Η ανασκόπηση περιλαμβάνει επίσης μια περίληψη των επί του παρόντος διεξαγόμενων κλινικών δοκιμών που αξιολογούν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των κανναβινοειδών ως αντικαρκινικών παραγόντων”.
ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: CBD; THC; Cancer; Cannabidiol; Cannabinoids; Cannabis; Tetrahydrocannabinol (CBD; THC; Καρκίνος; Κανναβιδιόλη; Κανναβινοειδή; Κάνναβη; Τετραϋδροκανναβινόλη)
Συμπεράσματα
“Τα φυτά κάνναβης παράγουν μια σημαντική ποσότητα κανναβινοειδών και άλλων δευτερογενών μεταβολιτών. Τα παρασκευάσματα με βάση την κάνναβη μπορούν να παρουσιάσουν τις επιδράσεις τους με συνεργικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των διαφόρων συστατικών τους, δηλαδή μεταβολές σε βιοδιαθεσιμότητα ή σε κυτταρικές μεταφορές, ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση άλλων μεταβολιτών, πολλαπλών στόχων συνεργατικών συνεργείων και άλλα. Έχει αποδειχθεί ότι τα εκχυλίσματα της κάνναβης παρουσιάζουν ισχυρότερα αποτελέσματα στα άτομα με σπαστικότητα από ότι η καθαρή THC. Ορισμένα κανναβινοειδή έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τις ψυχοδραστικές επιδράσεις της THC ή της καπνιζόμενης κάνναβης. Άλλοι μεταβολίτες της κάνναβης, όπως τα τερπένια ή τα φλαβονοειδή, μπορούν να συμβάλουν σημαντικά στη ρύθμιση της φαρμακοκινητικής των κανναβινοειδών. Τα καθαρά κανναβινοειδή είναι πιο βολικά για τη μελέτη και την επακόλουθη τυποποίηση ως ιατρικό παρασκεύασμα, αλλά τα εκχυλίσματα κάνναβης με συγκεκριμένες ποσότητες κανναβινοειδών φαίνεται να αποτελούν πολύτιμο στόχο για περαιτέρω μελέτες, επίσης ως πιθανές αντικαρκινικές ουσίες.
Μια ενδιαφέρουσα ιδέα είναι ένας συνδυασμός κανναβινοειδών με συμβατικά αντικαρκινικά φάρμακα, τα οποία μπορεί να παρουσιάζουν συνεργατικές δυνατότητες. Τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα από μελέτες σε ζωικά μοντέλα γλοιοβλαστώματος που υποβλήθηκαν σε αγωγή με THC και τεμοζολομίδη οδήγησαν, όπως προαναφέρθηκε, σε κλινική δοκιμή αυτού του χημειοθεραπευτικού παράγοντα και του Sativex. Παρόμοιες παρατηρήσεις από τη μελέτη για το παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα έδειξαν ότι η γεμσιταβίνη που χορηγήθηκε με κανναβινοειδή αναστέλλει συνεργικά την αύξηση των καρκινικών κυττάρων.
Μέχρι σήμερα, η κάνναβη ή τα παρασκευάσματά της, έχουν βρει εφαρμογή ως παρηγορητικό φάρμακο λόγω των αναλγητικών και αντιεμετικών τους επιδράσεων, της εξασθένησης των παρενεργειών της χημειοθεραπείας ή της ικανότητας για τη θεραπεία της σπαστικότητας στην πολλαπλή σκλήρυνση (ή σκλήρυνση κατά πλάκας). Ορισμένα φάρμακα με βάση τα κανναβινοειδή έχουν καταχωρηθεί σε αρκετές χώρες όπως αναφέρθηκε προηγουμένως (πχ. nabiximols, dronabinol, nabilone). Ωστόσο, η πρόσφατη μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών που αφορούν τα φάρμακα με βάση την κάνναβη και τα κανναβινοειδή δείχνει υπάρχοντα μέτρια ή χαμηλής ποιότητας στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρήση αυτών των παραγόντων σε μια θεραπεία. Στην περίπτωση του χρόνιου πόνου και της σπαστικότητας, υπήρχαν μετριοπαθή αποδεικτικά στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρήση κανναβινοειδών. Χαρακτηριστικά χαμηλής ποιότητας διαπιστώθηκε ότι υποστηρίζουν τη χρήση κάνναβης στη θεραπεία της ναυτίας / εμέτου λόγω χημειοθεραπείας, απώλειας βάρους στο AIDS, διαταραχών ύπνου και συνδρόμου Tourette .
Είμαστε ακόμα σε αρχικά στάδια ενσωμάτωσης των προϊόντων κάνναβης στην κλινική περίθαλψη. Εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη βαθιών κλινικών δοκιμών ασφάλειας και αποτελεσματικότητας και είναι πολύ δύσκολο ή και αδύνατο να εκτιμηθούν σε πολλές περιπτώσεις τα πιθανά οφέλη και ο κίνδυνος χρήσης κανναβινοειδών. Πολλές απόψεις περιμένουν μια διευκρίνιση, όπως για: τους τρόπους χορήγησης, τις δοσολογίες, τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ή την εκτίμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Ο πιο συνηθισμένος τρόπος χρήσης της ψυχαγωγικής κάνναβης είναι το κάπνισμα, που είναι ακατάλληλος τρόπος διαχείρισης από ιατρική άποψη. Τα εγκεκριμένα φάρμακα με βάση τα κανναβινοειδή έχουν μορφή ψεκάσματος ή καψουλών. Ένα άλλο σημαντικό ζήτημα είναι η έλλειψη ευκόλως προσβάσιμων βιοδεικτών που δείχνουν την ανταπόκριση των ασθενών σε μια θεραπεία με κανναβινοειδή.
Τα κανναβινοειδή δείχνουν αντικαρκινική δραστηριότητα σε κυτταρικές σειρές και σε μοντέλα καρκίνου σε ζώα, αλλά εξακολουθούμε να μην έχουμε δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια τους από καλά προετοιμασμένες κλινικές δοκιμές. Επιπλέον, οι αντικαρκινικές επιδράσεις των κανναβινοειδών πρέπει να υπερνικήσουν τις γνωστές ανοσοκατασταλτικές τους επιδράσεις, οι οποίες μπορεί να είναι ενδεχομένως προ-ογκογενείς. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κανναβινοειδών και των κλασσικών κυτταροτοξικών παραγόντων πρέπει να καθοριστούν επακριβώς. Αυτές οι παρατηρήσεις μας οδηγούν στο συμπέρασμα ότι απαιτούνται περαιτέρω βαθιές μελέτες για την επαλήθευση της ιδέας της εισαγωγής κανναβινοειδών στη θεραπεία του καρκίνου”.
* Ιούνιος 2017
Ramer R, Hinz B “Cannabinoids as Anticancer Drugs” (Τα κανναβινοειδή ως αντικαρκινικά φάρμακα) Adv Pharmacol. 2017;80:397-436.
Ramer R, Hinz Β
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28826542
Περίληψη
“Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα που συμπεριλαμβάνει κανναβινοειδείς υποδοχείς, ενδογενείς συνδέτες υποδοχέων (ενδοκανναβινοειδή), καθώς και ένζυμα που προσδίδουν τη σύνθεση και την αποικοδόμηση των ενδοκανναβινοειδών έχει αναδειχθεί ως ένας σημαντικός στόχος για φαρμακοθεραπευτικές προσεγγίσεις πολλών ασθενειών. Εκτός από τις παρηγορητικές επιδράσεις των κανναβινοειδών που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου, τα φυτοκανναβινοειδή, οι συνθετικοί αγωνιστές, καθώς και οι ουσίες που αυξάνουν τα ενδογενή επίπεδα ενδοκανναβινοειδών έχουν αποκτήσει ενδιαφέρον ως πιθανά μέσα για τη συστηματική θεραπεία του καρκίνου. Συνεπώς, οι κανναβινοειδείς ενώσεις έχουν αναφερθεί ότι αναστέλλουν την ανάπτυξη όγκου και την εξάπλωση σε πολυάριθμα μοντέλα τρωκτικών. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν επαγωγή απόπτωσης, αυτοφαγίας και ανακοπής κυτταρικού κύκλου σε κύτταρα όγκου καθώς επίσης και αναστολή της εισβολής των κυττάρων του όγκου και των αγγειογενετικών χαρακτηριστικών των ενδοθηλιακών κυττάρων. Επιπροσθέτως, τα κανναβινοειδή έχουν αποδειχθεί ότι καταστέλλουν την επιθήλιο-μεσεγχυματική μετάβαση (ΕΜΤ), για να ενισχύσουν την ανοσολογική επιτήρηση του όγκου και να υποστηρίξουν τις επιδράσεις των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων στα ανθεκτικά σε φάρμακα καρκινικά κύτταρα. Ωστόσο, οι ανεπιθύμητες παρενέργειες περιλαμβάνουν την ψυχοδραστικότητα και πιθανώς τις παθογόνες επιδράσεις στην υγεία του ήπατος. Άλλα κανναβινοειδή, όπως η μη ψυχοδραστική κανναβιδιόλη, ασκούν συγκριτικά καλό προφίλ ασφάλειας ενώ εμφανίζουν σημαντικές αντικαρκινικές ιδιότητες. Μέχρι στιγμής, η εμπειρία με τα αντικαρκινικά αποτελέσματα των κανναβινοειδών περιορίζεται σε in vitro μελέτες και σε ζωικά μοντέλα. Παρόλο που η μετατροπή από το πάγκο στο κρεβάτι παραμένει να καθοριστεί, οι τρέχουσες γνώσεις υποδηλώνουν ότι οι κανναβινοειδείς ενώσεις χρησιμεύουν ως ομάδα φαρμάκων που μπορούν να προσφέρουν σημαντικά πλεονεκτήματα σε ασθενείς που πάσχουν από καρκινικές παθήσεις. Η παρούσα επισκόπηση συνοψίζει τον ρόλο του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος και των κανναβινοειδών ενώσεων στην πρόοδο του όγκου”.
ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: Cancer; Cannabinoid receptors; Cannabinoids; Endocannabinoids; Metastasis; Tumor angiogenesis; Tumor cell invasion (Καρκίνος, Υποδοχείς κανναβινοειδών, Κανναβινοειδή, Ενδοκανναβινοειδή, Μετάσταση, Αγγειογένεση όγκου, Εισβολή κυττάρων όγκου)
Περιεχόμενα
1. Εισαγωγή
2. Διαμόρφωση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στην εξέλιξη του όγκου
2.1 Ρύθμιση των ενδοκανναβινοειδών στον ιστό του καρκίνου
2.2 Έκφραση FAAH και MAGL σε καρκινικές βλάβες
2.3 Έκφραση υποδοχέα κανναβινοειδών σε καρκινικές βλάβες
3. Ο ρόλος του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στην πρόοδο του καρκίνου και οι πιθανές φαρμακολογικές επιλογές των κανναβινοειδών ενώσεων
3.1 Τα κανναβινοειδή ως αντικαρκινικά φάρμακα
3.2 Επιδράσεις των κανναβινοειδών στην αγγειογένεση του όγκου
3.3 Επιδράσεις των κανναβινοειδών στη μετάσταση
4. Αναστολή ενζύμων αποικοδόμησης ενδοκανναβινοειδών ως αντικαρκινική στρατηγική
5. Συμπέρασμα
Σύγκρουση συμφερόντων
Βιβλιογραφικές αναφορές
- ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
“Όταν σχεδόν τέσσερις δεκαετίες πριν, οι Harris et al. (1978) παρουσιάζουν τα πρώτα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι τα κανναβινοειδή δεσμεύονται στερεοειδικά στα κυτταρικά κλάσματα, δήλωσαν ότι παρέμεινε να καθοριστεί ‘εάν η σύνδεση αυτή έχει οποιαδήποτε σχέση με τα φαρμακολογικά αποτελέσματα αυτής της ενδιαφέρουσας κατηγορίας φαρμάκων’. Από την τρέχουσα άποψη, πρέπει να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι πολύ πάνω από αυτή την υπόθεση, η διαμόρφωση υποδοχέα κανναβινοειδών αντιπροσωπεύει ένα αναπόσπαστο συστατικό των πανταχού παρόντων φυσιολογικών διεργασιών και εμφανίζεται ως ελκυστικός στόχος για τη θεραπεία νεοπλασματικών ασθενειών. Ωστόσο, επί του παρόντος, εξακολουθεί να μην έχει αποσαφηνιστεί αν τα κανναβινοειδή μπορεί να φτάσουν σε οποιαδήποτε κλινική σημασία για τη συστηματική θεραπεία του καρκίνου.
Παρά τις πολλές ευεργετικές επιδράσεις, αρκετές μελέτες έχουν δημιουργήσει αμφιβολίες σχετικά με τις αντικαρκινικές επιδράσεις των κανναβινοειδών με ευρήματα που υποδηλώνουν ότι τα κανναβινοειδή υποστηρίζουν ακόμη και την ανάπτυξη και την εξάπλωση του καρκίνου. Ως εκ τούτου, πρώιμες έρευνες διαπίστωσαν μιτωτικές επιδράσεις της THC στον καρκίνο του προστάτη (Sanchez, Ruiz-Llorente, Sanchez, & Diza-Laviada, 2003) και τα κύτταρα του γλοιοβλαστώματος (Hart, Fischer, & Ullrich, 2004). Περαιτέρω, το R(+)-μεθανοανανδαμίδιο και η THC αποδείχθηκε ότι αυξάνουν την ανάπτυξη του όγκου σε ανοσολογικά ικανά ποντίκια (Gardner, Zhu, Sharma, Tashkin, & Dubinett, 2003, Zhu et al., 2000). Επιπλέον, τα υψηλά επίπεδα κανναβινοειδούς υποδοχέα αποδείχθηκαν ότι προσδίδουν μιτωτικά αποτελέσματα με σύζευξη σε προσανατολιστικές οδούς σε κύτταρα αστροκυττάρων (Cudaback, Marrs, Moeller, & Stella, 2010). Μια πρόσφατη έρευνα έδειξε ακόμη και αναφερόμενους ποντικούς με νευροεκλεκτικούς υποδοχείς CB1 ή ποντικούς άγριου τύπου που υποβλήθηκαν σε αγωγή με έναν περιφερειακό ανταγωνιστή υποδοχέα CB1 για την ανάπτυξη λιγότερων και μικρότερων όγκων σε μοντέλο χημικώς επαγόμενου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (Mukhopadhyay et al., 2015). Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η κατακρήμνιση των υποδοχέων CB2 σε κύτταρα καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζουν το HER συσχετίζεται με μειωμένη ανάπτυξη ξενομοσχευμάτων και μετάστασης (Perez-Gomez et al., 2015). Σε συμφωνία με αυτά τα ευρήματα, ο ανταγωνιστής υποδοχέα CB1, SR141716 βρέθηκε να δρα αντινεοπλασματικά σε μερικές μελέτες (Ciaglia et al., 2015, Sarnataro et al., 2006). Ωστόσο, αυτές οι αναφορές είναι σε αντίθεση με τη συντριπτική πλειονότητα των προκλινικών δεδομένων που υποστηρίζουν τα κανναβινοειδή ή ουσίες που ενισχύουν τα επίπεδα ενδοκανναβινοειδών ως επιλογή για αντικαρκινική θεραπεία.
Καθιερωμένα αποτελέσματα κανναβινοειδών που οι καρκινοπαθείς μπορεί να ωφεληθούν από το αποτέλεσμα της μείωσης των σοβαρών παρενεργειών των χημειοθεραπευτικών που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος. Κατά συνέπεια, τα κανναβινοειδή σήμερα χρησιμοποιούνται ήδη σε καρκινοπαθείς για την καταστολή της έμεσης και της ναυτίας (Tramer et al., 2001) και για την ανακούφιση του καρκίνου (Khasabova et al., 2012). Μια προηγούμενη μετα-ανάλυση αποκάλυψε τα κανναβινοειδή ως σημαντική επιλογή για τη θεραπεία του συνδεόμενου με τον καρκίνο πόνο (Martin-Sanchez, Furukawa, Taylor, & Martin, 2009). Μια άλλη πρόσφατα δημοσιευμένη μετα-ανάλυση αξιολόγησε 28 μελέτες (συμπεριλαμβανομένων 1.772 συμμετεχόντων) που αφορούσαν τα αποτελέσματα των κανναβινοειδών στη ναυτία και τον εμετό λόγω χημειοθεραπείας. Εδώ, τα οφέλη από τις θεραπευτικές αγωγές με κανναβινοειδή καταγράφηκαν έναντι του συγκριτικού (κυρίως προχλωρπεραζίνη) ή του εικονικού φαρμάκου χωρίς απόδοση στατιστικής σημασίας (Whiting et al., 2015). Επιπρόσθετα, αποδείχθηκαν διάφορα προστατευτικά αποτελέσματα για ενώσεις κανναβινοειδών που υποδηλώνουν πχ. οφέλη για καρκινοπαθείς με περιφερική νευροπάθεια που προκαλείται από χημειοθεραπεία (Gingerich, Wadhwa, Lemanski, Krahn, & Daeninck, 2009). Επιπλέον, τα κανναβινοειδή επιδείχθηκαν για να ανακουφίσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες του χημειοθεραπευτικού παράγοντα σισπλατίνη. Σε αυτό το πλαίσιο, ο CB2 αγωνιστής LEI-101 βρέθηκε να μειώνει τη νεφροτοξικότητα της σισπλατίνης σε ένα μοντέλο ποντικού (Mukhopadhyay et al., 2016). Όσον αφορά τις συστημικές αντικαρκινικές επιδράσεις των κανναβινοειδών, η συνεργική τους αλληλεπίδραση με ένα πλήθος κυτταροστατικών φαρμάκων καθώς και η ιδιότητά τους να καταστέλλουν τη μετάσταση και τη νεοαγγειοποίηση που σχετίζεται με τον όγκο είναι ιδιαίτερου ενδιαφέροντος.
Όσον αφορά τις υποτιθέμενες συνδυαστικές θεραπείες σε θεραπείες για τον καρκίνο, τα κανναβινοειδή φαίνεται να προκαλούν μια συνεργιστική αύξηση της αντικαρκινικής δράσης των συμβατικών χημειοθεραπευτικών ενώ αντιδρούν μερικές από τις δυσμενείς επιδράσεις τους. Πράγματι, αρκετές πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες κατέδειξαν THC και CBD για την ενίσχυση των κυτταροστατικών αποτελεσμάτων ενός σημαντικού αριθμού χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Σε σχέση με κάποιες αναφορές που κατέδειξαν τα κανναβινοειδή να μεταβάλλουν τις μεταφορικές ικανότητες των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων μέσω της αναστολής των μεταφορέων εκροής όπως η p-γλυκοπρωτεΐνη (p-GP) (Holland et al., 2006, Molnar et al., 2000, Nieri et al., 2006), ωστόσο, πρέπει να ληφθούν υπόψη οι πιθανές ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων.
Η σημασία των φαρμάκων που προκαλούν αναστολή της μετάστασης προκύπτει από το γεγονός ότι σχεδόν όλες οι θανατηφόρες εξελίξεις των κακοήθων ασθενειών συνδέονται με τη μετάσταση. Δυστυχώς, συγκεκριμένες επιλογές για την αντιμετώπιση της μετάστασης είναι σήμερα ελάχιστα διαθέσιμες. Ως εκ τούτου, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν ειδικά μεταστατικές διεργασίες. Με βάση τα προκλινικά ευρήματα που συνοψίζονται εδώ, τα κανναβινοειδή μπορούν να χρησιμεύσουν ως “αντιμεταστατικά” για να βελτιώσουν τις κλινικές προοπτικές θεραπείας των προγεννητικών καρκινικών παθήσεων. Επιπλέον, τα κανναβινοειδή μπορούν να προσφέρουν μια επιλογή ως αντι-αγγειογόνα φάρμακα. Σε αυτό το πλαίσιο, διάφορες καινοτόμες φαρμακοθεραπευτικές προσεγγίσεις επιδιώκουν αυτήν την στρατηγική όπως ένα αντίσωμα εναντίον VEGF, bevacizumab, που έχει αποδειχθεί ότι παρέχει οφέλη σε μεταστατικό καρκίνο νεφρικών κυττάρων (Yang et al., 2003), καρκίνο του παχέος εντέρου (Hurwitz et al., 2004), καρκίνος μη μικροκυτταρικού καρκίνου (Sandler et al., 2006) και καρκίνος ωοθηκών (Perren et al., 2011). Τα μικρά μόρια που στοχεύουν στην αγγειογένεση όγκου που χρησιμοποιούνται σήμερα είναι sunitinib, sorafenib και pazopanib (Iacovelli et al., 2014). Έτσι, οι κανναβινοειδείς ενώσεις μπορεί να προσφέρουν ένα ελκυστικό συμπλήρωμα μικρού μορίου για αντι-αγγειογενετικές θεραπείες στερεών όγκων.
Δυστυχώς, τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των κανναβινοειδών δεν είναι επί του παρόντος διαθέσιμα από κλινικές μελέτες που να αναφέρονται σε συστηματικές επιδράσεις στην πρόοδο του καρκίνου πέρα από την παρηγορητική χρήση. Σε αυτό το πλαίσιο, είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι, σύμφωνα με ανεπίσημες αναφορές, οι εφαρμογές υψηλών δόσεων είναι ευνοϊκές (Abrams, 2016). Όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των κανναβινοειδών, η πρόσφατα δημοσιευμένη πολυκεντρική μελέτη παρατήρησης (1.615 ασθενείς από 30 κέντρα) ανέφερε το nabiximols (Sativex™), έναν συνδυασμό THC και CBD, ως αποτελεσματική και ασφαλή θεραπεία για ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας με μέτρια σοβαρή σπαστικότητα (Patti et al., 2016).
Σύμφωνα με τέτοιες κλινικές εκτιμήσεις, η κύρια ανεπιθύμητη παρενέργεια των κανναβινοειδών που περιορίζει τη θεραπεία έγκειται στις ψυχοδραστικές ιδιότητες των ενώσεων όπως η THC που ασκούν υψηλή συγγένεια με τον υποδοχέα CB1 και διέρχονται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ως σημαντικές εναλλακτικές λύσεις για τη συστηματική θεραπεία του καρκίνου, μη φυσιολογικά ενεργά κανναβινοειδή όπως το CBD ή το JWH-133 έχουν αποδειχθεί ότι ασκούν αξιόλογες αντικαρκινικές ιδιότητες σε σχέση με την υπάρχουσα προκλινική εμπειρία. Σε αυτό το πλαίσιο, η CBD αποδείχθηκε ότι ασκεί υψηλή ασφάλεια ακόμη και όταν εφαρμόζεται χρονίως με υψηλές δόσεις μέχρι 1,5 g/ημέρα (Bergamaschi, Queiroz, Zuardi, & Crippa, 2011). Έτσι, οι αντι-καρκινογόνες επιδράσεις των κανναβινοειδών δεν είναι υποχρεωτικά συνδεδεμένες με την ψυχοδραστικότητα. Αυτό το συγκεκριμένο γεγονός ευνοεί τα μη φυσιολογικά κανναβινοειδή για συστηματικές θεραπείες καρκίνου.
Από κοινού, τα κανναβινοειδή μπορούν να υποστηρίξουν το μελλοντικό οπλοστάσιο για τη θεραπεία καρκινικών παθήσεων πέρα από την παρηγορητική τους χρήση, ως αναστολείς της ανάπτυξης του καρκίνου, ως κυτταροστατικοί ενισχυτές, ως αντιμεταστατικά και ως αναστολείς νεοαγγειοποίησης όγκου, δεδομένου ότι οι κλινικές μελέτες θα υπερβούν τις αναφορές περιστατικών και θα παρέχουν αποδεικτικά στοιχεία για σημαντικά συστημικά οφέλη”.
* Οκτώβριος 2016
Ladin DA, Soliman E, Griffin L, Van Dross R “Preclinical and Clinical Assessment of Cannabinoids as Anti-Cancer Agents” (Προκλινική και κλινική αξιολόγηση των κανναβινοειδών ως αντικαρκινικών παραγόντων) Front Pharmacol. 2016 Oct 7;7:361.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27774065
Περίληψη
“Ο καρκίνος είναι η δεύτερη αιτία θανάτου στις Ηνωμένες Πολιτείες με 1,7 εκατομμύρια νέα κρούσματα που εκτιμάται ότι θα διαγνωσθούν το 2016. Αυτή η ασθένεια παραμένει μια τεράστια κλινική πρόκληση και αντιπροσωπεύει σημαντικό οικονομικό βάρος για το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης των ΗΠΑ. Ως εκ τούτου, η έρευνα και η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών για τη θεραπεία του καρκίνου είναι υψηλής προτεραιότητας. Τα κανναβινοειδή και τα παράγωγά τους έχουν χρησιμοποιηθεί για τις φαρμακευτικές και θεραπευτικές τους ιδιότητες σε όλη την ιστορία. Η δραστικότητα του κανναβινοειδούς ρυθμίζεται από το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ΕΚΣ), το οποίο αποτελείται από υποδοχείς κανναβινοειδών, μεταφορέων και ενζύμων που εμπλέκονται στη σύνθεση και κατανομή κανναβινοειδών. Πιο πρόσφατα, τα κανναβινοειδή έχουν κερδίσει ιδιαίτερη προσοχή για το ρόλο τους στον πολλαπλασιασμό και τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Ωστόσο, πολλές μελέτες διερεύνησαν αυτές τις επιδράσεις χρησιμοποιώντας in vitro μοντέλα τα οποία μπορεί να μην μιμούνται επαρκώς την ανάπτυξη του όγκου και τη μετάσταση. Ως εκ τούτου, το άρθρο αυτό αποσκοπεί στην ανασκόπηση των αποτελεσμάτων των μελετών που αξιολόγησαν τις επιδράσεις των κανναβινοειδών από τη φυτική, συνθετική και ενδογενή προέλευση στην ανάπτυξη καρκίνου σε προκλινικά ζωικά μοντέλα και για να εξετάσουν την τρέχουσα κατάσταση των κανναβινοειδών που δοκιμάζονται σε ασθενείς με καρκίνο στον άνθρωπο”.
ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: cancer; cancer models; cannabinoids; clinical studies; clinical trials; endocannabinoids; in vivo; therapeutics (καρκίνος, μοντέλα καρκίνου, κανναβινοειδή, κλινικές μελέτες, κλινικές δοκιμές, ενδοκανναβινοειδή, in νίνο, θεραπευτικά)
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
“Για να κατανοήσουμε το μεταφραστικό και θεραπευτικό δυναμικό των κανναβινοειδών, αυτή η επισκόπηση εστιάστηκε στην εξέταση της συνολικής αποτελεσματικότητας αυτών των μορίων σε μελέτες σε ζώα και ανθρώπους. Η πλειονότητα των in vivo πειραμάτων σε ζώα που συζητήθηκαν εδώ δείχνουν ότι τα κανναβινοειδή από φυτική, συνθετική και ενδογενή προέλευση είναι ικανά να μειώνουν αποτελεσματικά την ανάπτυξη όγκου και την εισβολή. Επιπλέον, οι κλινικές μελέτες που αξιολογούν την αποτελεσματικότητα των κανναβινοειδών σε ανθρώπους είναι περιορισμένες, ωστόσο αυτές οι μελέτες έδειξαν ότι τα κανναβινοειδή μπορεί να είναι ασφαλή και αποτελεσματικά αντινεοπλαστικά. Επειδή λείπουν κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας, η εξέταση της δραστηριότητας των κανναβινοειδών στα κλινικά μεταφραστικά ζωικά μοντέλα (όπως το PDX) θα πρέπει να αποτελεί στόχο μελλοντικής έρευνας, καθώς αυτή η προσέγγιση μπορεί να παρέχει μια πιο ακριβή εκτίμηση του θεραπευτικού δυναμικού των κανναβινοειδών.
Αυτή η ανασκόπηση προσπάθησε επίσης να συνδέσει in vivo μελέτες σε ζώα με in vitro πειράματα, προκειμένου να εξεταστούν οι προτεινόμενοι μηχανισμοί δράσης κανναβινοειδών και να εντοπιστούν συγκεκριμένοι κυτταρικοί στόχοι. Οι μελέτες που εξετάζονται εδώ υποδεικνύουν ότι τα κανναβινοειδή προκαλούν δραστικότητα μέσω εξαρτώμενων από τον κανναβινοειδή υποδοχέα και ανεξάρτητων οδών. Επιπλέον, διαδικασίες όπως η παραγωγή κεραμιδίου, το στρες ER, η αυτοφαγία, η αγγειογένεση και η αναδιαμόρφωση του μάτριξ φαίνεται να ρυθμίζουν επίσης την αντικαρκινική δραστηριότητα των κανναβινοειδών. Ως εκ τούτου, αυτές οι έρευνες ρίχνουν φως στον ρόλο των κανναβινοειδών στην ανάπτυξη του όγκου in vivo και μπορεί τελικά να προετοιμάσουν το δρόμο για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών κανναβινοειδών για θεραπεία καρκίνου”.
* Maida V, Daeninck PJ “A user’s guide to cannabinoid therapies in oncology” (Ένας οδηγός χρήστη για θεραπείες κανναβινοειδών στην ογκολογία) Curr Oncol. 2016 Dec;23(6):398-406.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28050136
Περίληψη
“’Κανναβινοειδές’ είναι ο συλλογικός όρος για μια ομάδα χημικών ενώσεων που προέρχονται είτε από το φυτό κάνναβης, είναι συνθετικά ανάλογα, είτε εμφανίζονται ενδογενώς. Αν και τα κανναβινοειδή αλληλεπιδρούν κυρίως στο επίπεδο των επί του παρόντος αναγνωρισμένων υποδοχέων κανναβινοειδών, μπορεί να έχουν διασταυρούμενη αντιδραστικότητα, όπως στους υποδοχείς οπιοειδών. Οι ασθενείς με κακοήθη νοσήματα αντιπροσωπεύουν μια ομάδα που εμπλέκεται στην υγειονομική περίθαλψη και οι οποίοι έχουν μερικές από τις μεγαλύτερες ανεκπλήρωτες ανάγκες, παρά τη διαθεσιμότητα μιας πληθώρας θεραπειών που κατευθύνουν τη θεραπεία ασθενειών και των επιλογών διαχείρισης πόνου και συμπτωμάτων. Οι θεραπείες με κανναβινοειδή είναι ποικίλες και ευπροσάρμοστες και μπορούν να προσφερθούν ως φαρμακευτικά προϊόντα (nabilone, dronabinol και nabiximols), αποξηραμένο βοτανικό υλικό και βρώσιμα οργανικά έλαια που εγχύονται με εκχυλίσματα κάνναβης. Τα σχήματα θεραπείας με κανναβινοειδή μπορούν να είναι δημιουργικά, με συνδυασμούς όλων των προαναφερθέντων τρόπων. Οι ασθενείς με κακοήθη νόσο, σε όλα τα σημεία της τροχιάς της νόσου, θα μπορούσαν να είναι υποψήφιοι για θεραπείες κανναβινοειδών είτε ως μονοθεραπείες είτε ως ανοσοενισχυτικά. Οι περισσότερο μελετημένοι και καθιερωμένοι ρόλοι για τις θεραπείες κανναβινοειδών περιλαμβάνουν πόνο, ναυτία και έμετο που προκαλείται από χημειοθεραπεία και ανορεξία. Επιπλέον, λόγω του εύρους δραστηριότητάς τους, τα κανναβινοειδή θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να βελτιστοποιήσουν ταυτόχρονα τη διαχείριση πολλαπλών συμπτωμάτων, μειώνοντας έτσι τη συνολική πολυφαρμακία. Η χρήση κανναβινοειδών θεραπειών θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική στη βελτίωση της ποιότητας ζωής και πιθανώς στην τροποποίηση της κακοήθειας λόγω άμεσων επιδράσεων και στη βελτίωση της συμμόρφωσης ή της προσκόλλησης σε θεραπείες που ρυθμίζουν τη νόσο όπως η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία”.
ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: Cannabinoids; cannabidiol; cbd; marijuana; medical cannabis; pharmaceutical cannabinoids; thc; Δ-9-tetrahydrocannabinol (Κανναβινοειδή; κανναβιδιόλη, cbd, μαριχουάνα; ιατρική κάνναβη, φαρμακευτικά κανναβινοειδή, thc, Δ-9-τετραϋδροκανναβινόλη)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ
“Η ενσωμάτωση και η ευρύτερη χρήση των κανναβινοειδών θεραπειών στον τομέα της ογκολογίας (συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας) συνεπάγεται όχι μόνο βελτιωμένα αποτελέσματα για την υγεία των ασθενών, αλλά και οικονομική εξοικονόμηση και μεγαλύτερη ασφάλεια για την κοινωνία. Οι αναφορές των ασθενών σχετικά με τη βελτίωση της ποιότητας ζωής, ειδικά για εκείνους που υποβάλλονται σε εντατικές θεραπευτικές αγωγές, θα μπορούσαν να είναι το κλειδί για τους ασθενείς που συνεχίζουν με τη σωτηρία ή τη διόγκωση της διάρκειας των θεραπειών. Τα κανναβινοειδή ενδέχεται να είναι σε θέση να βοηθήσουν τους ασθενείς σε όλη την τροχιά της νόσου τους, αλλά δεν υπάρχουν στοιχεία για τον ιδανικό χρόνο για την εκκίνηση κανναβινοειδών. Η εγγραφή σε κλινικές δοκιμές θα βοηθήσει στην απάντηση σε πολλές από αυτές τις ερωτήσεις και μπορεί να ελπίζεται ότι η υποστήριξη (οικονομική και άλλη) από την ιατρική κοινότητα θα αυξηθεί καθώς η αποδοχή της ιατρικής χρήσης της κάνναβης από το κοινό διευρύνεται. Περισσότερη έρευνα θα καθοδηγήσει ομάδες ογκολογίας και παρηγορητικής φροντίδας για την επιδίωξή τους στην αριστεία στον καρκίνο και στη συμπτωματική φροντίδα”.
* Velasco G, Sánchez C, Guzmán M “Anticancer mechanisms of cannabinoids” (Αντικαρκινικοί μηχανισμοί κανναβινοειδών) Curr Oncol. 2016 Mar;23(2):S23-32.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27022311
Περίληψη
“Εκτός από τις γνωστές καταπραϋντικές επιδράσεις των κανναβινοειδών σε ορισμένα συμπτώματα που σχετίζονται με τον καρκίνο, ένα μεγάλο σύνολο στοιχείων δείχνει ότι αυτά τα μόρια μπορούν να μειώσουν την ανάπτυξη του όγκου σε ζωϊκά μοντέλα καρκίνου. Αυτό επιτυγχάνεται με τη διαμόρφωση κυτταρικών οδών σηματοδότησης που εμπλέκονται στον έλεγχο του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων και της επιβίωσης. Επιπλέον, τα κανναβινοειδή αναστέλλουν την αγγειογένεση και μειώνουν τη μετάσταση σε διάφορους τύπους όγκων στα εργαστηριακά ζώα. Σε αυτή την ανασκόπηση συζητούμε την τρέχουσα κατανόηση των κανναβινοειδών ως αντικαρκινικών παραγόντων, εστιάζοντας στις πρόσφατες ανακαλύψεις σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς δράσης τους, συμπεριλαμβανομένων μηχανισμών αντίστασης και ευκαιριών για χρήση τους στη συνδυασμένη θεραπεία. Αυτές οι παρατηρήσεις έχουν ήδη συμβάλει στη θεμελίωση της ανάπτυξης των πρώτων κλινικών μελετών που θα αναλύσουν την ασφάλεια και το πιθανό κλινικό όφελος των κανναβινοειδών ως αντικαρκινικών παραγόντων”.
ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: Cannabinoids; angiogenesis; apoptosis; autophagy; cell proliferation; cell signalling; combination therapy (Κανναβινοειδή, αγγειογένεση, απόπτωση, αυτοφαγία, κυτταρικός πολλαπλασιασμός, κυτταρική σηματοδότηση, συνδυαστική θεραπεία)
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ
“Πιστεύεται ευρέως ότι οι στρατηγικές που αποσκοπούν στη μείωση της θνησιμότητας από τον καρκίνο πρέπει να συνίστανται από στοχευμένες θεραπείες ικανές να παρέχουν την πιο αποτελεσματική και εκλεκτική θεραπεία για κάθε μεμονωμένο όγκο και ασθενή. Έτσι, η κύρια εστίαση της ανάπτυξης αντικαρκινικών φαρμάκων έχει προοδευτικά μετακινηθεί από μη ειδικές χημειοθεραπείες σε μοριακά στοχοθετημένους αναστολείς. Ωστόσο, παρά το τεράστιο όγκο της προκλινικής βιβλιογραφίας για το πώς λειτουργούν αυτές οι ορθολογικά σχεδιασμένες ενώσεις, η χρήση τους στην κλινική πρακτική είναι ακόμη περιορισμένη.
Πώς τα φάρμακα που βασίζονται σε κανναβινοειδή εντάσσονται σε αυτό το συνεχιζόμενο σενάριο; Εξετάστε το γλοίωμα, τον τύπο του καρκίνου στον οποίο έχει διεξαχθεί μέχρι σήμερα η πιο λεπτομερής έρευνα για κανναβινοειδή. Όπως συζητείται εδώ, η δέσμευση ενός μοριακού στόχου (οι υποδοχείς cB) από μια οικογένεια επιλεκτικών φαρμάκων (THe και άλλοι αγωνιστές κανναβινοειδών) αναστέλλει την ανάπτυξη όγκων σε ζωικά μοντέλα μέσω ενός καλά εδραιωμένου μηχανισμού δράσης που φαίνεται να λειτουργεί και σε ανθρώπους ασθενείς. Επιπλέον, τα κανναβινοειδή ενισχύουν την αντινεοπλασματική αποτελεσματικότητα των θεμοζολομιδίων και των αναστολέων ALK σε ποντίκια που φέρουν γλοιώματα. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν προκλινική απόδειξη της ιδέας ότι οι ‘ευαισθητοποιητές κανναβινοειδών’ θα μπορούσαν να βελτιώσουν την κλινική αποτελεσματικότητα των κλασσικών κυτταροτοξικών φαρμάκων στο γλοιοβλάστωμα και ίσως και άλλους εξαιρετικά μεγάλους όγκους όπως ο παγκρεατικός καρκίνος, το μελάνωμα και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τον προσδιορισμό της ακριβούς μοριακής διασταυρούμενης ομιλίας μεταξύ των κανναβινοειδών και των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και για τη βελτιστοποίηση της φαρμακολογίας των προκλινικών συνδυαστικών θεραπειών που βασίζονται σε κανναβινοειδή.
Όσον αφορά τη στρωματοποίηση των ασθενών, τα συγκεκριμένα άτομα που ενδέχεται να αποκρίνονται στην χορήγηση κανναβινοειδών θα πρέπει να προσδιορίζονται με αδιαμφισβήτητο τρόπο. Για το σκοπό αυτό, πρέπει να εφαρμοστούν προσεγγίσεις υψηλής απόδοσης για να βρεθούν βιοδείκτες που σχετίζονται με τη θεραπεία με κανναβινοειδή, σε βιοψίες όγκου ή, ιδανικά, σε εύκολα αποκτηθέντα υγρά περιέχοντα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα ή αυξημένα επίπεδα παραγόντων αντίστασης που μπορεί να έχουν απελευθερωθεί από καρκινικά κύτταρα. Τέτοιοι βιοδείκτες θα μπορούσαν ενδεχομένως να σχετίζονται με την φαρμακοδυναμική των κανναβινοειδών – δηλαδή την έκφραση και τη δραστικότητα των υποδοχέων κανναβινοειδών και των καθοδικών τους κυττάρων που προκαλούν θάνατο κυττάρων. Η προσέγγιση θα είναι ανάλογη με τη βιοχημική αξιολόγηση των υποδοχέων οιστρογόνου και ErbB2, οι οποίοι προβλέπουν αντίστοιχα όφελος από ενδοκρινικές θεραπείες και τραστουζουμάμπη στον καρκίνο του μαστού. Προγνωστικοί δείκτες για τον προσδιορισμό της ευαισθησίας ενός συγκεκριμένου όγκου σε θεραπείες που βασίζονται σε κανναβινοειδή θα μπορούσαν επίσης να περιλαμβάνουν την κατάσταση αυξητικών παραγόντων, όπως το MDK σε γλοιώματα, και τους υποδοχείς και τους εταίρους σηματοδότησης.
Συνοψίζοντας, τα κανναβινοειδή προκαλούν θάνατο κυττάρων όγκου και αναστέλλουν την αγγειογένεση και την εισβολή των όγκων σε ζωϊκά μοντέλα καρκίνου και υπάρχουν ενδείξεις ότι δρουν παρομοίως σε ασθενείς με γλοιοβλάστωμα. Δεδομένου ότι τα κανναβινοειδή παρουσιάζουν αποδεκτό προφίλ ασφάλειας, κλινικές δοκιμές που τα ελέγχουν ως μεμονωμένα φάρμακα ή, ιδανικά, σε συνδυασμένες θεραπείες στο γλοιοβλάστωμα και σε άλλους τύπους καρκίνου, δικαιολογούνται και απαιτούνται επειγόντως”.
Όλο το άρθρο σε μορφή pdf:
Τα κανναβινοειδή στην αντιμετώπιση του καρκίνου.pdf
https://www.facebook.com/download/preview/1800379736931239
