(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: PROJECT CBD, “Mitochondria Mysteries” https://www.projectcbd.org/cannabinoids-and-mitochondria, By Adrian Devitt-Lee https://www.projectcbd.org/search/node/Adrian%2BDevitt-Lee, On December 07, 2016, Adrian Devitt-Lee is a Project CBD research associate and contributing writer, Photo credit: JSTOR Daily, Ascension Glossary, Art of the Cell, Herb.co, Medical News Today)
Τα επιστημονικά δεδομένα δείχνουν ότι η CBD και η THC μπορούν να επηρεάσουν τα μιτοχόνδρια, τους προσαρμογείς ενέργειας που τροφοδοτούν κάθε πολυκύτταρο οργανισμό. Πώς όμως επηρεάζουν τα κανναβινοειδή την κυτταρική λειτουργία;
Ομοιόσταση, ανανέωση και ενδοκανναβινοειδές σύστημα
Το 2012, Γάλλοι επιστήμονες ανέφεραν την παρουσία κανναβινοειδών υποδοχέων στις μεμβράνες των μιτοχονδρίων, το οργανίδιο που παράγει ενέργεια μέσα στα κύτταρα. Αυτή η ανακάλυψη έθεσε τις βάσεις για μεταγενέστερες έρευνες σχετικά με τον ρόλο του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής δραστηριότητας, η οποία είναι κρίσιμη για τον τρόπο λειτουργίας των κυττάρων. Τα ελαττώματα στα μιτοχόνδρια έχουν συνδεθεί με ένα ευρύ φάσμα νευροεκφυλιστικών, αυτοάνοσων και μεταβολικών διαταραχών, όπως η νόσος του Alzheimer, η σχιζοφρένεια, ο αυτισμός, ο καρκίνος, η επιληψία, ο διαβήτης, οι καρδιαγγειακές και νευρομυϊκές νόσοι και πολλά άλλα.
Ένα αυξανόμενο σύνολο επιστημονικών δεδομένων δείχνει ότι η κανναβιδιόλη (CBD) και η τετραϋδροκανναβινόλη (THC), δύο κανναβινοειδή βασικά συστατικά του φυτού της κάνναβης, μπορούν να επηρεάσουν τα μιτοχόνδρια (mitochondria), τόσο άμεσα όσο και έμμεσα. Αποδεικνύεται ότι πολλά από τα βιολογικά μονοπάτια που περιλαμβάνουν τα μιτοχόνδρια, συμπεριλαμβανομένων της ομοιόστασης, της ενέργειας, της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών και του οξειδωτικού στρες, ρυθμίζονται από ενδογενή και εξωγενή κανναβινοειδή.
Ωστόσο, η έρευνα για τα κανναβινοειδή συχνά φαίνεται να είναι γεμάτη αντιφάσεις. Τα κανναβινοειδή είναι πασίγνωστα (στην επιστήμη και στη βιωμένη εμπειρία) για την άσκηση αντίθετων επιδράσεων σε διαφορετικές καταστάσεις. Πώς είναι δυνατόν η CBD και η THC να εξισορροπήσουν τη φυσιολογική περίσσεια και την ανεπάρκεια; Γιατί μια μικρή δόση κάνναβης διεγείρει ενώ μια μεγάλη δόση τείνει να καταπραΰνει; Πώς είναι δυνατόν οι κανναβινοειδείς ενώσεις να μπορούν να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα ενώ αφήνουν τα υγιή κύτταρα αλώβητα; Η εξέταση του ρόλου των μιτοχονδρίων ρίχνει φως σε αυτά τα ερωτήματα και σε άλλες πολύπλοκες πλευρές του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος.
Τι Είναι τα Μιτοχόνδρια;
Τα μιτοχόνδρια είναι καθολικοί προσαρμογείς ενέργειας που υπάρχουν στα κύτταρα κάθε πολυκυτταρικού οργανισμού, συμπεριλαμβανομένων και των ανθρώπων. Ο αριθμός των μιτοχονδρίων σε ένα ξεχωριστό κύτταρο μπορεί να ποικίλει σημαντικά ανάλογα με τον οργανισμό και τον τύπο του ιστού. (Όλα τα ανθρώπινα κύτταρα, εκτός από τα ερυθρά αιμοσφαίρια, περιέχουν μιτοχόνδρια). Μία από τις κύριες λειτουργίες των μιτοχονδρίων είναι η λήψη μορίων υψηλής ενέργειας, όπως τα σάκχαρα και τα αμινοξέα και η μετατροπή τους σε μια μορφή ενέργειας που ονομάζεται τριφωσφορική αδενοσίνη (adenosine triphosphate, ATP), την οποία μπορεί να χρησιμοποιήσει το κύτταρο. Για το κύτταρο, η ATP είναι κάτι σαν μια μπαταρία.
Η διαδικασία της εξαγωγής μικρών κομματιών ενέργειας από μόρια υψηλής ενέργειας μπορεί να είναι αρκετά επικίνδυνη. Φαντάσου να προσπαθείς να τροφοδοτήσεις ένα αυτοκίνητο απλά φωτίζοντας τη δεξαμενή καυσίμου με φωτιά. Ένα κύτταρο δεν μπορεί να χειριστεί το μικροσκοπικό ισοδύναμο μιας έκρηξης, οπότε το κύτταρο θα πρέπει να χρησιμοποιήσει φινέτσα για να αξιοποιήσει αυτήν την ενέργεια. Τα μεμονωμένα ηλεκτρόνια εξάγονται από μόρια υψηλής ενέργειας με μια διαδικασία γνωστή ως κυτταρική αναπνοή (cellular respiration) και η ενέργεια τους απελευθερώνεται σταδιακά.
Αυτή η σταδιακή απελευθέρωση μεμονωμένων ηλεκτρονίων επιτρέπει στο κύτταρο να συνθέτει ΑΤΡ από τις πρόδρομες ουσίες της, την διφωσφορική αδενοσίνη (adenosine diphosphate, ADP) και το ανόργανο φωσφορικό (inorganic phosphate, Pi). Η διάσπαση του ΑΤΡ πίσω σε ADP και Pi απελευθερώνει μια μικρή ποσότητα ενέργειας, η οποία τροφοδοτεί τις πρωτεΐνες που επιτρέπουν σε κάθε κύτταρο να λειτουργεί και να επικοινωνεί. Η ATP είναι η κύρια πηγή ενέργειας για την πλειοψηφία των κυτταρικών λειτουργιών. Παρόλο που συνήθως αναφέρονται ως μονάδες παραγωγής ηλεκτρικού ρεύματος για το κύτταρο, τα μιτοχόνδρια εμπλέκονται και σε άλλες λειτουργίες που σχετίζονται με τον μεταβολισμό, αλλά ο στόχος είναι πάντα ο ίδιος, η επίτευξη ομοιόστασης, η διατήρηση σταθερού εσωτερικού περιβάλλοντος παρά τις εξωτερικές διακυμάνσεις.
Συμβίωση
Αρχικά, τα μιτοχόνδρια ήταν ξεχωριστά από τα άλλα κύτταρα. Σε κάποιο σημείο, ένα με δύο δισεκατομμύρια χρόνια πριν, ένα κύτταρο ενσωμάτωσε έναν εξελικτικό πρόδρομο ενός μιτοχονδρίου. Αλλά αντί να αφομοιώσει το μιτοχόνδριο, οι δύο ζωντανές οντότητες σχημάτισαν μια συμβιωτική σχέση. Το κύτταρο-ξενιστής θα παρέχει θρεπτικά συστατικά και ένα ασφαλές μέρος για να ζει και να υπάρχει το μιτοχόνδριο και το μιτοχόνδριο θα εκτελεί την επικίνδυνη διαδικασία κυτταρικής αναπνοής δίνοντας στον ξενιστή μια πιο χρήσιμη μορφή ενέργειας. Το αποτέλεσμα ήταν τόσο εξελικτικά θεμελιώδες ώστε αυτή η συμβιωτική σχέση προηγήθηκε της εμφάνισης πολυκυτταρικών οργανισμών. Όλα τα φυτά, τα ζώα και οι μύκητες είναι εφοδιασμένα με μιτοχόνδρια.
Αυτή η θεωρία του πώς τα δύο διαφορετικά αυτο-οργανωμένα συστήματα διαβίωσης άρχισαν να συνεργάζονται συμβιωτικά υποστηρίζεται από το γεγονός ότι τα μιτοχόνδρια έχουν διατηρήσει το δικό τους γονιδίωμα που είναι ξεχωριστό από το DNA του κυττάρου ξενιστή. Τα μιτοχόνδρια και το κύτταρο-ξενιστής αναπαράγονται ανεξάρτητα. έχουν επίσης ξεχωριστές κυτταρικές μεμβράνες. Δύο άλλα οργανίδια πιστεύεται ότι έχουν αναπτυχθεί με παρόμοιο τρόπο: οι χλωροπλάστες (chloroplasts), οι οποίοι κάνουν δυνατή την φωτοσύνθεση στα φυτά και οι πυρήνες (nucleus), οι οποίοι κρατούν το κυτταρικό DNA και ενεργούν ως ένα είδος συντονιστών του κυττάρου.
Οι μιτοχονδριακές ασθένειες μπορούν να προκληθούν από κληρονομικές μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA ή από ελαττώματα στα πυρηνικά γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που ρυθμίζουν τη μιτοχονδριακή διαίρεση και την αντιγραφή του DNA. Οι μιτοχονδριακές διαταραχές μπορούν επίσης να αναπτυχθούν λόγω των δυσμενών επιδράσεων των ναρκωτικών, των λοιμώξεων, των περιβαλλοντικών τοξινών ή των ανθυγιεινών συνηθειών στον τρόπο ζωής. Οι μιτοχονδριακές ασθένειες είναι πιο σοβαρές όταν τα ελαττωματικά μιτοχόνδρια είναι παρόντα στον μυϊκό, στον εγκεφαλικό ή στον νευρικό ιστό, καθώς αυτά τα κύτταρα απαιτούν περισσότερη ενέργεια (και συνεπώς περισσότερη μιτοχονδριακή δραστηριότητα).
Ελεύθερες Ρίζες & Φυτοκανναβινοειδή
“Καταστροφείς και Ενισχυτές Μιτοχονδρίων
Οι ανεπάρκειες των ελαίων ωμέγα 3 και των προβιοτικών, τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D και άλλες διατροφικές ανισορροπίες συμβάλλουν στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Το ίδιο ισχύει για πολλά συνταγογραφούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, τεχνητά γλυκαντικά και τοξικά πρόσθετα τροφίμων. Με τις ρίζες του στις κακές διατροφικές επιλογές και συνήθειες τρόπου ζωής, ο καρκίνος μπορεί να θεωρηθεί ως μια μιτοχονδριακή μεταβολική διαταραχή. Η ζάχαρη τροφοδοτεί τον καρκίνο, ενώ τα κορεσμένα λίπη τον λιμοκτονούν.
Τα αντιοξειδωτικά που υπάρχουν σε πολλά φυτά έχουν διαφημιστεί εδώ και καιρό ως φυσικά συμπληρώματα διατροφής για την ελαχιστοποίηση της βλάβης από τις ελεύθερες ρίζες. Ένα αντιοξειδωτικό τύπου βιταμίνης γνωστό ως CoQ10 ή ουβικινόνη, διευκολύνει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Στα τρόφιμα πλούσια σε CoQ10 περιλαμβάνονται, το μπρόκολο, το κουνουπίδι, το σουσάμι, τα λιπαρά ψάρια, το κοτόπουλο και το βόειο κρέας που τρέφονται με χόρτα. Εκτός από μια υγιεινή διατροφή, η άσκηση είναι ένας πολύ καλός τρόπος για την ενίσχυση της μιτοχονδριακής επισκευής και αναγέννησης. Αρκετές επιστημονικές μελέτες δείχνουν επίσης ότι η θεραπεία με χαμηλού επιπέδου λέιζερ μπορεί να επιταχύνει τη διαδικασία επούλωσης προκαλώντας μιτοχονδριακή δραστηριότητα και σύνθεση ΑΤΡ.”
– PROJECT CBD
Παρόλο που τα μιτοχόνδρια επιτρέπουν την πρόσβαση σε ενέργεια με μετρημένο ρυθμό σε σχετικά μικρές ποσότητες, η διαδικασία της κυτταρικής αναπνοής, με την οποία τα κύτταρα εξάγουν ενέργεια από τα θρεπτικά συστατικά, μπορεί και πάλι να είναι καταστρεπτική. Τα ηλεκτρόνια υψηλής ενέργειας εκφορτίζουν την ενέργειά τους σε πλήθος πολύπλοκων βημάτων, μέχρις ότου το ηλεκτρόνιο χαμηλής ενέργειας τελικά απελευθερωθεί σε ένα μόριο οξυγόνου. Στην ιδανική περίπτωση, το μόριο οξυγόνου θα αλληλεπιδράσει με το υδρογόνο και θα σχηματίσει νερό, το οποίο είναι πολύ σταθερό.
Αλλά μερικές φορές το ιονισμένο οξυγόνο, που ονομάζεται υπεροξείδιο, μπορεί να διαφύγει, οδηγώντας σε οξειδωτικό στρες. Ομοίως, άλλα ασταθή μόρια όπως το υπεροξείδιο και το υπεροξείδιο του υδρογόνου, μπορούν να σχηματίσουν και να διαφύγουν. Αυτά τα ασταθή μόρια αποστάτες ονομάζονται αντιδραστικά είδη οξυγόνου (reactive oxygen species, ROS) ή ελεύθερες ρίζες (free radicals). Οι ελεύθερες ρίζες προκαλούν βλάβη αλληλεπιδρώντας με το DNA, τις κυτταρικές μεμβράνες, τις πρωτεΐνες ή άλλα οργανίδια.
Με την αποτελεσματική εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών και τον μετριασμό του οξειδωτικού στρες, τα αντιοξειδωτικά παρέχουν ένα ευρύ φάσμα από θεραπευτικά οφέλη, από την επιβράδυνση της διαδικασίας γήρανσης έως στη μείωση του κινδύνου βλάβης του DNA που συνδέεται με τον καρκίνο. Η THC και η CBD είναι ισχυρά αντιοξειδωτικά, σύμφωνα με την αμερικανική κυβέρνηση, η οποία κατέθεσε και έλαβε δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για τις αντιοξειδωτικές και νευροπροστατευτικές ιδιότητες των κανναβινοειδών με βάση μιας έρευνας του 1998. Αυτή η πατέντα υπογραμμίζει μία από τις μεγάλες υποκρισίες της ομοσπονδιακής πολιτικής για τα ναρκωτικά και τις ουσίες, ότι δηλαδή η κάνναβη δεν έχει ιατρική αξία.
Αυτοφαγία και Απόπτωση
Το οξειδωτικό στρες είναι ένα φυσικό παραπροϊόν της μιτοχονδριακής δραστηριότητας. Η δημιουργία οξειδωτικού στρες είναι απαραίτητη για την απόκτηση ενέργειας και τη διατήρηση της κυτταρικής λειτουργίας. Αναπόφευκτα, αυτό θα επηρεάσει τον οργανισμό. Αλλά η οξειδωτική βλάβη μπορεί να αποκατασταθεί σε κάποιο βαθμό μέσω μιας προσαρμοστικής διαδικασίας γνωστής ως αυτοφαγία, όπου ελαττωματικά τμήματα κυττάρων, λανθασμένες ή συσσωματωμένες πρωτεΐνες, δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια κλπ., αφαιρούνται και αντικαθίστανται από νεότερα, καλύτερα λειτουργούντα συστατικά. Η επιβίωση των κυττάρων εξαρτάται από αυτόν τον συνεχιζόμενο μηχανισμό αναγέννησης.
Το οξειδωτικό στρες δεν είναι αποκλειστικά κακό. Σε χαμηλά επίπεδα, τα ενεργά είδη οξυγόνου δρουν ως μόρια σηματοδότησης. Οι κατεστραμμένοι νευρώνες μπορούν να ρίξουν τα φθαρμένα μιτοχόνδρια, τα οποία γειτονικά κύτταρα το ερμηνεύουν ως SOS. Τα ανοσοκύτταρα στον εγκέφαλο, που ονομάζονται αστροκύτταρα, ανταποκρίνονται με τη δωρεά μερικών από τα δικά τους μιτοχόνδρια στους εξασθενημένους νευρώνες. Τα πνευμονικά κύτταρα μπορούν επίσης να εκκρίνουν υγιή μιτοχόνδρια για χρήση από τα κατεστραμμένα κύτταρα.
Τα χαμηλά επίπεδα οξειδωτικού στρες μπορεί να διεγείρουν έναν απαραίτητο κυτταρικό καθαρισμό, αλλά τα υψηλά επίπεδα οξειδωτικού στρες είναι ένδειξη ότι κάτι συμβαίνει στο κύτταρο. Το υπερβολικό οξειδωτικό στρες είναι ένα σήμα για το κύτταρο να καταστραφεί με ρυθμιζόμενο τρόπο, μια διαδικασία που ονομάζεται απόπτωση. Είναι σαν να υπάρχει ένα σημείο ανατροπής όταν η οξειδωτική βλάβη υπερβαίνει την ικανότητα ενός κυττάρου να επισκευάζεται, έτσι ώστε το κύτταρο ξεπερνά τον τρόπο επιβίωσης και αυτοκτονεί για να βελτιώσει την ομάδα. Η τύχη ενός κυττάρου, είτε η επιβίωση μέσω της αυτοφαγίας είτε του θανάτου μέσω της απόπτωσης, εξαρτάται από το είδος του άγχους που συναντά και την διάρκειά του.
Ο Νευροεκφυλισμός που Σχετίζεται με την Γήρανση
Ενώ μετριασμένο οξειδωτικό στρες μπορεί να χρησιμοποιηθεί από το κύτταρο, η δυσλειτουργία του οξειδωτικού στρες έχει ως αποτέλεσμα την ασθένεια. Η διαταραχή της λεπτής αλληλεπίδρασης μεταξύ της αυτοφαγίας και της απόπτωσης επιτρέπει τη συσσώρευση ελεύθερων ριζών και καταστραμμένων κυττάρων, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε ένα ευρύ φάσμα παθολογιών. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία εμπλέκεται ουσιαστικά σε όλες τις ασθένειες, ιδιαίτερα στον σχετιζόμενο με την ηλικία νευροεκφυλισμό. Δεδομένου ότι οι νευρώνες χρησιμοποιούν μια τεράστια ποσότητα ενέργειας για τη μετάδοση πληροφοριών σε όλο το σώμα, απαιτούν πολύ δραστικά μιτοχόνδρια, πράγμα που σημαίνει μεγαλύτερη οξειδωτική βλάβη. Αυτό σιγά-σιγά οδηγεί σε απώλεια της λειτουργίας και στα συμπτώματα της παρακμής που σχετίζεται με την ηλικία.
Σύμφωνα με μια εργασία του 2016 στην Philosophical Transactions of the Royal Society (Λονδίνο): “Τα κανναβινοειδή ως ρυθμιστικά της μιτοχονδριακής δράσης, ως αντιοξειδωτικά και ως ρυθμιστές των διαδικασιών κάθαρσης, προστατεύουν τους νευρώνες σε μοριακό επίπεδο… Νευροφλεγμονώδεις διεργασίες που συμβάλλουν στην πρόοδο της γήρανσης του φυσιολογικού εγκεφάλου και η παθογένεση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών καταστέλλονται από τα κανναβινοειδή, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορούν επίσης να επηρεάσουν τη διαδικασία γήρανσης σε επίπεδο συστήματος”.
Η γήρανση, ο νευροεκφυλισμός, οι μεταβολικές διαταραχές και οι καρκίνοι συνδέονται όλα με τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα ή την έλλειψή της. (Η ανακάλυψη της ελάχιστης μιτοχονδριακής δραστηριότητας σε καρκινικά κύτταρα, που ονομάζεται Warburg effect, απέδωσε στον Otto Heinrich Warburg το βραβείο Νόμπελ το 1931)[1]. Προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι η THC μπορεί να εμποδίσει τον σχηματισμό αμυλοειδούς πλάκας στον εγκέφαλο, χαρακτηριστικό της άνοιας που προέρχεται από την νόσο του Alzheimer, με την ενίσχυση της μιτοχονδριακής λειτουργίας. Και η CBD έχει αποδειχθεί ότι διεγείρει τη μιτοχονδριακή βιογένεση και αντιστρέφει τα συμπτώματα της απώλειας μνήμης στα ζώα. Αλλά πώς τα κανναβινοειδή βελτιώνουν τη γνωστική λειτουργία; Πώς αλληλεπιδρούν με τα μιτοχόνδρια και μειώνουν τη φλεγμονή του εγκεφάλου;
[1] “Ο λόγος για το Warburg effect, όπως κατανοείται σήμερα, είναι ότι τα καρκινικά κύτταρα χρειάζονται υλικά για να συνθέσουν το DNA, τις πρωτεΐνες και την κυτταρική μεμβράνη. Η ανάγκη για βιοϋλικά είναι πιο σημαντική από την ανάγκη για ενέργεια. Εάν τα μιτοχόνδρια δεν είναι ενεργά, τότε θα υπάρξει μια μορφή ζύμωσης. Αυτό παράγει μια μικρή ποσότητα ενέργειας, αλλά αφήνει μόρια που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πρόδρομοι σε κυτταρικά υλικά”.
Μηχανισμοί Δράσης – Υποδοχείς & Μεμβράνες
Υπάρχουν τρεις βασικοί τρόποι με τους οποίους τα φυτικά και ενδογενή κανναβινοειδή μπορούν να ρυθμίσουν άμεσα τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, με 1) την ενεργοποίηση των υποδοχέων CB1 στα μιτοχόνδρια. 2) με την διατάραξη της μιτοχονδριακής μεμβράνης και 3) με την δέσμευση τους σε άλλους (μη κανναβινοειδείς) υποδοχείς στην επιφάνεια των μιτοχονδρίων.
Οι μιτοχονδριακοί υποδοχείς CB1. Ενσωματωμένοι στις κυτταρικές μεμβράνες, οι υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 είναι οι πιο διαδεδομένοι υποδοχείς πρωτεΐνης που συζευγνύονται με την G για να πλημμυρίσουν τον ανθρώπινο εγκέφαλο και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Υπολογίζεται ότι δεκαπέντε τοις εκατό όλων των υποδοχέων CB1 στους νευρώνες υπάρχουν στα μιτοχόνδρια. Σε ορισμένα είδη μυϊκού ιστού, οι μισοί από τους υποδοχείς CB1 εντοπίζονται στα μιτοχόνδρια. Προκειμένου να ενεργοποιηθεί άμεσα ένας μιτοχονδριακός υποδοχέας CB1, η THC πρέπει να διεισδύσει στην εξωτερική κυτταρική μεμβράνη και να πορευθεί μέσω του εσωτερικού του κυττάρου. Οι μιτοχονδριακοί υποδοχείς CB1 δεν είναι διαρθρωτικά διακριτοί από τους παραγωγικούς υποδοχείς CB1 που περιβάλλουν την εξωτερική επιφάνεια του κυττάρου, αλλά τα αποτελέσματά τους μπορεί να είναι αρκετά διαφορετικά. (Οι διακόπτες φωτός μπορεί να φαίνονται ίδιοι από δωμάτιο σε δωμάτιο, αλλά συνδέονται με διαφορετικά κυκλώματα σε όλο το σπίτι και έτσι ενεργοποιώντας ή απενεργοποιώντας το διακόπτη σε διαφορετικά σημεία προκαλούν διαφορετικά αποτελέσματα). Η προκλινική επιστήμη υποδηλώνει ότι η ενεργοποίηση των μιτοχονδριακών υποδοχέων CB1 συνήθως μειώνει την μιτοχονδριακή δραστηριότητα. Αυτό μπορεί να προστατεύσει το κύτταρο από το οξειδωτικό στρες και να αποτρέψει την απόπτωση, αλλά παράδοξα μπορεί επίσης να προκαλέσει κυτταρικό θάνατο σε κάποιες συνθήκες.
Διαταραχή της μεμβράνης. Η μεμβράνη των μιτοχονδρίων αποτελείται κυρίως από λιπίδια, όπως λιπαρά οξέα και χοληστερόλη. Όπως στην εξωτερική κυτταρική μεμβράνη, η σχετική συγκέντρωση λιπών βραχείας και μακράς αλυσίδας, κορεσμένων και ακόρεστων λιπών και χοληστερόλης επηρεάζει πολλές πλευρές της μιτοχονδριακής μεμβράνης. Οι λιποφιλικές ενώσεις, όπως τα ενδοκανναβινοειδή και τα φυτικά κανναβινοειδή, μπορούν επίσης να συγχωνευθούν στη μιτοχονδριακή μεμβράνη, αλλάζοντας τη ρευστότητα και τη διαπερατότητα της. Το μιτοχόνδριο αξιοποιεί την ενέργεια των ηλεκτρονίων χρησιμοποιώντας πρωτεΐνες ενσωματωμένες στη μιτοχονδριακή μεμβράνη. Η αλλοίωση της ρευστότητας της μεμβράνης μπορεί να εμποδίσει την ικανότητα των μιτοχονδρίων να παράγουν ενέργεια και να επιτρέπουν στις ελεύθερες ρίζες να διαφεύγουν ευκολότερα μέσα στο κύτταρο. Η Stephanie Seneff, ανώτερη ερευνήτρια στο MIT, αναφέρει ότι το ζιζανιοκτόνο Roundup της Monsanto παρεμβαίνει στην παραγωγή ΑΤΡ επηρεάζοντας αρνητικά τη διαπερατότητα των μεμβρανών των μιτοχονδρίων.
Μη κανναβινοειδείς υποδοχείς. Η κανναβιδιόλη δεν ενεργοποιεί άμεσα τους μιτοχονδριακούς υποδοχείς CB1. Αντ’ αυτού, η CBD δεσμεύεται σε διαφορετικούς υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένου του ανταλλάκτη νατρίου-ασβεστίου (sodium-calcium exchanger, NCX), στην επιφάνεια των μιτοχονδρίων. Η σύνδεση με τον NCX ανοίγει ένα δίαυλο ιόντων και ιόντα, όπως ηλεκτρικά φορτισμένα άτομα ασβεστίου, ρέουν από υψηλές συγκεντρώσεις σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Διαφορετικά επίπεδα ιόντων ασβεστίου έχουν διαφορετικές επιδράσεις[2]. Σε συνθήκες χαμηλής κυτταρικής τάσης, που χαρακτηρίζεται από χαμηλό ενδοκυτταρικό ασβέστιο που περιβάλλει τα μιτοχόνδρια, η CBD θα αυξήσει το στρες αφήνοντας το ασβέστιο να ρέει έξω από τα μιτοχόνδρια. Αλλά σε συνθήκες υψηλής πίεσης, χαρακτηριζόμενες από άφθονο ενδοκυτταρικό ασβέστιο, η CBD θα κάνει ακριβώς το αντίθετο, επιτρέποντας τη ροή ασβεστίου από έξω προς τα μέσα στα μιτοχόνδρια (όπου φυλάσσεται το ασβέστιο) ανοίγοντας τον NCX. Η αμφίδρομη ροή ασβεστίου που ρυθμίζεται από τον NCX είναι ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους η CBD διευκολύνει την κυτταρική ομοιόσταση και τη νευροπροστασία.
[2] “Ένα μέτρο του στρες σε ένα κύτταρο είναι η συγκέντρωση του κυτταροστατικού ασβεστίου (ασβέστιο στον ενδοκυτταρικό χώρο). Το ασβέστιο είναι ένας σημαντικός δευτερεύων αγγελιοφόρος μέσα σε ένα κύτταρο, ρυθμίζει τη δραστηριότητα και την αναστολή διαφόρων πρωτεϊνών και επηρεάζει πολλά κυτταρικά σήματα, συμπεριλαμβανομένης της απόπτωσης. Σε κυτταρικό επίπεδο, το ασβέστιο αποθηκεύεται κυρίως μέσα στα μιτοχόνδρια και σε άλλο οργανίδιο, το ενδοπλασματικό δίκτυο”.
Η CBD, τα Κανάλια Ασβεστίου και η Ομοιόσταση
Τα κανναβινοειδή είναι γνωστά στους επιστήμονες για την ικανότητά τους να ασκούν αντίθετα αποτελέσματα σε διαφορετικές καταστάσεις. Στα μιτοχόνδρια, η δραστηριότητα των κανναβινοειδών είναι ακόμα πιο περίπλοκη. Σε συνθήκες χαμηλού στρες, τα κανναβινοειδή συχνά αυξάνουν τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα και την κυτταρική αναπνοή, προκαλώντας αυτοφαγική κυτταρική αποκατάσταση. Τα κανναβινοειδή θα απομακρύνουν επίσης τις συνθήκες υψηλής πίεσης και θα προστατεύσουν τα κύτταρα μειώνοντας τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα. Αλλά αυτά δεν είναι όλα όσα κάνουν. Η εξάρτηση από το στρες είναι στην πραγματικότητα ομαλή: Σε συνθήκες πολύ υψηλού άγχους, όπως αυτές που υπάρχουν συχνά σε καρκινικά κύτταρα, τα ενδοκανναβινοειδή μπορούν να δημιουργήσουν έναν βρόχο θετικής ανάδρασης, αυξάνοντας το άγχος στο σημείο όπου το κύτταρο υφίσταται απόπτωση. Τα φυτικά κανναβινοειδή μπορούν επίσης να προκαλέσουν απόπτωση υπό παρόμοιες συνθήκες. Ο θάνατος των καρκινικών κυττάρων προωθεί την ομοιόσταση και την επιβίωση του οργανισμού στο σύνολό του[3].
[3] “Γιατί τα κανναβινοειδή τείνουν να είναι τοξικά στα καρκινικά κύτταρα, αλλά προστατεύουν τους άλλους τύπους κυττάρων; (Σημειώστε ότι αυτή είναι μια τάση, υπάρχουν πολλές εξαιρέσεις). Τα σχήματα χημειοθεραπείας συνήθως περιλαμβάνουν τη δημιουργία υπερβολικού οξειδωτικού στρες για να προκαλέσει απόπτωση. Η CBD έχει ισχυρές αντικαρκινικές ιδιότητες, αλλά είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό. Περιέργως, αρκετές μελέτες υποδεικνύουν ότι τα αντιοξειδωτικά ειδικά για τα μιτοχόνδρια, όπως η CBD, συνεργάζονται με συμβατικά σχήματα χημειοθεραπείας για την προαγωγή του καρκινικού κυτταρικού θανάτου, παρόλο που τα αντιοξειδωτικά συνήθως παρεμβαίνουν στη χημειοθεραπεία. Ο συνδυασμός φυτικών κανναβινοειδών και φαρμακευτικών χημειοθεραπευτικών παραγόντων έχει εξεταστεί σε κάποιο βαθμό και δείχνει υποσχέσεις”.
Η απόκλιση και η ροή ασβεστίου και το στρες, η αυτοφαγία και ο κυτταρικός θάνατος, η αποκατάσταση της ομοιόστασης σε κυτταρικό επίπεδο ρυθμίζονται από την CBD. Μια αναφορά από Βρετανούς ερευνητές στο περιοδικό Journal of Neuroscience (2009) σημείωσε ότι “κάτω από παθολογικές καταστάσεις που συνεπάγονται δυσλειτουργία μιτοχονδρίων και δυσλειτουργία ασβεστίου [Ca(2+)], η CBD μπορεί να αποδειχθεί ευεργετική στην αποτροπή της αποπτωτικής σηματοδότησης μέσω αποκατάστασης της ομοιοστασίας του ασβεστίου”.
Η εξέταση της επίδρασης της CBD στα μιτοχόνδρια ρίχνει φως στο πώς η κανναβιδιόλη μπορεί να προστατεύσει από εγκεφαλική βλάβη ρυθμίζοντας διακυμάνσεις στο ενδοκυτταρικό ασβέστιο. Μια μελέτη τον Νοέμβριο του 2016 στο European Journal of Pharmacology διαπίστωσε ότι μια “ανισορροπία της ομοιόστασης νατρίου και ασβεστίου προκαλεί παθοφυσιολογικές διεργασίες στην εγκεφαλική ισχαιμία, που επιταχύνει τον θάνατο νευρώνων του εγκεφάλου”. Τα καλά νέα για τα θύματα του εγκεφαλικού επεισοδίου, σύμφωνα με Ιρανούς επιστήμονες στο Shahid Beheshti University στην Τεχεράνη, είναι ότι η CBD μπορεί να μειώσει τη σοβαρότητα της ισχαιμικής βλάβης ενισχύοντας την έκφραση του υποδοχέα NCX στη μεμβράνη μιτοχονδρίων.
Αδιάλειπτη Αναγέννηση
Τα κανναβινοειδή προάγουν τη νευροπλαστικότητα και μεσολαβούν στην ομοιόσταση μέσω διαφόρων αμφίδρομων οδών. Σκέψου, για παράδειγμα, το διφασικό αποτέλεσμα της THC. Ενώ τα περισσότερα φάρμακα ακολουθούν την τάση ότι μια υψηλότερη δόση προκαλεί ισχυρότερη επίδραση, η THC και άλλα κανναβινοειδή μπορούν να προκαλέσουν μια διφασική αντίδραση δόσης. Ένα διφασικό αποτέλεσμα αναφέρεται σε δύο αντίθετες αποκρίσεις σε μία μόνο ένωση. Αυτό δεν είναι ασυνήθιστο, ειδικά μεταξύ των κανναβινοειδών. Η THC έχει δειχθεί ότι αυξάνει τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα σε ήπια ψυχοδραστική δόση, μειώνοντάς την σε υψηλότερες δόσεις[4].
[4] “Μια ήπια ψυχοδραστική δόση είναι 6,25 μΜ THC, όπως καθορίστηκε από A. Athanasiou, et al (2007). Οι αναφερθείσες υψηλές δόσεις είναι 10-100 μΜ THC. Οι σχετικές φυσιολογικές δόσεις σε ανθρώπους φαίνεται να είναι περίπου 1-20 μΜ THC. Οι μελέτες συχνά χρησιμοποιούν πολύ υψηλές δόσεις, διότι μικρά ζώα όπως τα ποντίκια έχουν πολύ γρηγορότερους μεταβολισμούς και έτσι το φάρμακο απομακρύνεται πιο γρήγορα από το σύστημά τους. Για να αντισταθμιστεί αυτό, οι επιστήμονες δίνουν μερικές φορές μια πολύ υψηλή δόση, έτσι ώστε η δόση στόχος να επιτυγχάνεται σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο (πχ., 10 μΜ THC στα 10 λεπτά). Αυτός είναι ένας από τους πολλούς λόγους που η προκλινική έρευνα δεν μεταφράζεται πάντοτε στην ανθρώπινη εμπειρία με τις ουσίες. Το γεγονός ότι οι σχετικές δόσεις THC είναι σωστές στην κορυφή του διφασικού αποτελέσματος είναι πιθανό ένας από τους πολλούς λόγους που η έρευνα με THC και τα μιτοχόνδρια είναι τόσο δύσκολη”.
Οι διφασικές αποκρίσεις δόσης συμβαίνουν συχνά όταν μια ένωση επηρεάζει ένα κύτταρο μέσω πολλαπλών διαύλων. Όσον αφορά τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, οι διφασικές επιδράσεις των κανναβινοειδών εξαρτώνται από τις κυτταρικές συνθήκες καθώς και από τη δοσολογία. Για παράδειγμα, σε υψηλές δόσεις, η THC θα μειώσει τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα δεσμεύοντας τους υποδοχείς CB1 στην επιφάνεια του οργανισμού, αλλά σε χαμηλές δόσεις η THC μπορεί να προκαλέσει ένα αντίθετο αποτέλεσμα μεταβάλλοντας τη ρευστότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης με τρόπο που προάγει τη σύνθεση της ΑΤΡ και την κυτταρική αναπνοή. Η ρευστότητα και η διαπερατότητα της μεμβράνης ρυθμίζονται επίσης από άλλους επιγενετικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των διαφορετικών επιπέδων χοληστερόλης και διαιτητικών λιπών.
Οι δράσεις της CBD και της THC στα μιτοχόνδρια επισημαίνουν ορισμένους τρόπους με τους οποίους το ενδοκανναβινοειδές σύστημα ρυθμίζει την κυτταρική επισκευή και ανανέωση. Η προεπιλεγμένη κατάσταση του σώματός μας είναι μια αδιάκοπη αναγέννηση. Ο συνεχής κύκλος εργασιών σε κυτταρικό επίπεδο είναι το επίκεντρο της υγείας, η δυναμική υποστήριξη της ομοιόστασης. Σε περιόδους ασθένειας, οι αναγεννητικές διεργασίες υπερνικούνται από δυσλειτουργία και υποβάθμιση. Τα κανναβινοειδή και άλλα αντιοξειδωτικά που διεισδύουν στη μεμβράνη μπορούν να ενισχύσουν τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και να αποκαταστήσουν τη φυσιολογική ισορροπία.
Πηγές:
* Athanasiou A, Clarke AB, Turner AE, Kumaran NM, Vakilpour S, et al. Cannabinoid receptor agonists are mitochondrial inhibitors: a unified hypothesis of how cannabinoids modulate mitochondrial function and induce cell death (Οι αγωνιστές υποδοχέα κανναβινοειδών είναι μιτοχονδριακοί αναστολείς: μια ενιαία υπόθεση για το πώς τα κανναβινοειδή ρυθμίζουν τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και προκαλούν κυτταρικό θάνατο) Biochem Biophys Res Commun. 2007 Dec 7;364(1):131-7.
* Bénard G, Massa F, Puente N, Lourenço J, Bellocchio L, et al. Mitochondrial CB₁ receptors regulate neuronal energy metabolism (Οι μιτοχονδριακοί υποδοχείς CB1 ρυθμίζουν τον μεταβολισμό της νευρωνικής ενέργειας) Nat Neurosci. 2012 Mar 4;15(4):558-64.
* Bilkei-Gorzo A. The endocannabinoid system in normal and pathological brain ageing (Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα σε φυσιολογική και παθολογική γήρανση του εγκεφάλου) Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012 Dec 5;367(1607):3326-41.
* Fišar Z, Singh N, Hroudová J. Cannabinoid-induced changes in respiration of brain mitochondria (Μεταβολές που προκαλούνται από κανναβινοειδή στην αναπνοή των μιτοχονδρίων του εγκεφάλου) Toxicol Lett. 2014 Nov 18;231(1):62-71.
* Hao E, Mukhopadhyay P, Cao Z, Erdélyi K, Holovac E, et al. Cannabidiol Protects against Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy by Modulating Mitochondrial Function and Biogenesis (Η κανναβιδιόλη προστατεύει από την καρδιομυοπάθεια που προκαλείται από τη δοξορουβικίνη μέσω της τροποποίησης της μιτοχονδριακής λειτουργίας και της βιογένεσης) Mol Med. 2015 Jan 6;21:38-45.
* Hebert-Chatelain E, Reguero L, Puente N, Lutz B, Chaouloff F, et al. Cannabinoid control of brain bioenergetics: Exploring the subcellular localization of the CB1 receptor (Κανναβινοειδής έλεγχος της βιοενέργειας του εγκεφάλου: Διερεύνηση του υποκυτταρικού εντοπισμού του υποδοχέα CB1) Mol Metab. 2014 Apr 2;3(4):495-504.
* Khaksar S, Bigdeli MR. Anti-excitotoxic effects of cannabidiol are partly mediated by enhancement of NCX2 and NCX3 expression in animal model of cerebral ischemia (Τα αντι-διεγερτικά τοξικά αποτελέσματα της κανναβιδιόλης μερικώς προκαλούνται από την ενίσχυση της έκφρασης NCX2 και NCX3 σε ζωικό μοντέλο εγκεφαλικής ισχαιμίας) Eur J Pharmacol. 2016 Nov 14;794:270-279.
* Ma L, Jia J, Niu W, Jiang T, Zhai Q, et al. Mitochondrial CB1 receptor is involved in ACEA-induced protective effects on neurons and mitochondrial functions (Ο μιτοχονδριακός υποδοχέας CB1 εμπλέκεται σε επαγόμενες από ACEA προστατευτικές επιδράσεις σε νευρώνες και μιτοχονδριακές λειτουργίες) Sci Rep. 2015 Jul 28;5:12440.
* Mendizabal-Zubiaga J, Melser S, Bénard G, Ramos A, Reguero L, et al. Cannabinoid CB1 Receptors Are Localized in Striated Muscle Mitochondria and Regulate Mitochondrial Respiration (Οι κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1 εντοπίζονται σε μιτοχόνδρια των μυών και καταστρέφουν τη μιτοχονδριακή αναπνοή) Front Physiol. 2016 Oct 25;7:476.
* Ryan D, Drysdale AJ, Lafourcade C, Pertwee RG, Platt B. Cannabidiol targets mitochondria to regulate intracellular Ca2+ levels (Η κανναβιδιόλη στοχεύει στα μιτοχόνδρια για ρυθμίσει τα ενδοκυτταρικά επίπεδα Ca2+) J Neurosci. 2009 Feb 18;29(7):2053-63.
* Samsel A, Seneff S. Glyphosate, pathways to modern diseases III: Manganese, neurological diseases, and associated pathologies (Glyphosate, μονοπάτια για τις σύγχρονες νόσους III: Μαγγάνιο, νευρολογικές παθήσεις και συναφείς παθολογίες) Surg Neurol Int. 2015 Mar 24;6:45.
* Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Groopman JE, Prasad A. Cannabidiol induces programmed cell death in breast cancer cells by coordinating the cross-talk between apoptosis and autophagy (Η Κανναβιδιόλη προκαλεί προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο σε κύτταρα καρκίνου του μαστού συντονίζοντας την διασταυρούμενη συζήτηση μεταξύ απόπτωσης και αυτοφαγίας) Mol Cancer Ther. 2011 Jul;10(7):1161-72.
* Singh N, Hroudová J, Fišar Z. Cannabinoid-Induced Changes in the Activity of Electron Transport Chain Complexes of Brain Mitochondria (Επαγόμενες από το κανναβινοειδές μεταβολές στη δραστηριότητα των αλυσίδων αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων των μιτοχονδρίων του εγκεφάλου) J Mol Neurosci. 2015 Aug;56(4):926-31.
* Zaccagnino P, D’Oria S, Romano LL, Di Venere A, Sardanelli AM, et al. The endocannabinoid 2-arachidonoylglicerol decreases calcium induced cytochrome c release from liver mitochondria (Το ενδοκανναβινοειδές 2-αραχιδονυλογλυκερόλη μειώνει την επαγόμενη από ασβέστιο απελευθέρωση του κυτοχρώματος c από τα μιτοχόνδρια του ήπατος) J Bioenerg Biomembr. 2012 Apr;44(2):273-80.
