Δαμάζοντας την THC

Πιθανή συνέργεια στην κάνναβη και η συνδυαστική επίδραση

Μετάφραση μελέτης: Ethan B Russo “Taming THC: potential cannabis synergy & phytocannabinoid-terpenoid entourage effects” (Δαμάζοντας την THC: πιθανή συνέργεια στην κάνναβη και η συνδυαστική επίδραση φυτοκανναβινοειδούς-τερπενοειδούς) Br J Pharmacol. 2011 Aug · 163 (7): 1344-1364. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3165946/

Περίληψη
“Η τετραϋδροκανναβινόλη (THC) είναι στο επίκεντρο της έρευνας για την κάνναβη από το 1964, όταν ο Raphael Mechoulam την απομόνωσε και σύνθεσε. Πιο πρόσφατα, οι συνεργατικές συνεισφορές της κανναβιδιόλης στη φαρμακολογία της κάνναβης και στην αναλγησία έχουν αποδειχθεί επιστημονικά. Άλλα φυτοκανναβινοειδή, όπως η τετραϋδροκανναβιβαρίνη, η κανναβιγερόλη και ηο κανναβιχρωμένη, επιδεικνύουν επιπρόσθετα αποτελέσματα θεραπευτικού ενδιαφέροντος. Η καινοτόμος συμβατική αναπαραγωγή φυτών έχει δώσει χημειοτύπους κάνναβης (cannabis chemotypes) που εκφράζουν υψηλές περιεκτικότητες κάθε συστατικού για μελλοντική μελέτη. Αυτή η ανασκόπηση θα διερευνήσει ένα άλλο κλιμάκιο φυτοθεραπευτικών παραγόντων, τα τερπενοειδή της κάνναβης: το λιμονένιο, το μυρσένιο, το α-πινένιο, η λιναλοόλη, το β-καρυοφυλλένιο, καρυοφυλλενικό οξύ, νερολιδόλη και φυτόλη. Τα τερπενοειδή μοιράζονται έναν πρόδρομο με τα φυτοκανναβινοειδή και είναι όλα τα συστατικά γεύσης και αρώματος κοινά για τις ανθρώπινες δίαιτες που έχουν χαρακτηριστεί γενικά αναγνωρισμένα ως ασφαλή (Generally Recognized as Safe) από την Food & Drug Administration των ΗΠΑ και άλλους ρυθμιστικούς οργανισμούς. Τα τερπενοειδή είναι αρκετά ισχυρά και επηρεάζουν τη συμπεριφορά των ζώων και ακόμη και την ανθρώπινη όταν εισπνέονται από τον αέρα του περιβάλλοντος σε επίπεδα ορού σε μονοψήφιες δόσεις ng · mL-1. Εμφανίζουν μοναδικά θεραπευτικά αποτελέσματα που μπορούν να συμβάλουν ουσιαστικά στις συνέπειες των κλινικών εκχυλισμάτων με βάση την κάνναβη. Ιδιαίτερη έμφαση θα δοθεί στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ φυτοκανναβινοειδών και τερπενοειδών που θα μπορούσαν να παράγουν συνέργεια σε σχέση με τη θεραπεία του πόνου, της φλεγμονής, της κατάθλιψης, του άγχους, του εθισμού, της επιληψίας, του καρκίνου, των μυκητιακών και βακτηριακών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένου του Staphylococcus aureus ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη). Επιστημονικές ενδείξεις παρουσιάζονται για τα μη κανναβινοειδή φυτικά συστατικά ως πιθανά αντίδοτα ως προς τοξικές επιδράσεις της THC που θα μπορούσαν να αυξήσουν το θεραπευτικό της δείκτη. Θα προταθούν μέθοδοι για τη διερεύνηση των συνδυαστικών επιδράσεων σε μελλοντικά πειράματα. Η συνεργία φυτοκανναβινοειδούς-τερπενοειδούς, αν αποδειχθεί, αυξάνει την πιθανότητα ότι ένας εκτεταμένος αγωγός νέων θεραπευτικών προϊόντων είναι εφικτός από αυτό το άξιο σεβασμού φυτό”.

ΣΥΝΔΕΔΕΜΕΝΑ ΑΡΘΡΑ
Αυτό το άρθρο αποτελεί μέρος ενός θεματικού τεύχους για τα κανναβινοειδή στη βιολογία και την ιατρική. Για να δεις τα άλλα άρθρα σε αυτό το τεύχος, κάνε μια επίσκεψη στην διεύθυνση http://dx.doi.org/10.1111/bph.2011.163.issue-7
Τόμος 163, τεύχος 7
“Cannabinoids in Biology & Medicine, Part I. Guest Editors: Itai Bab & Steve Alexander” (Κανναβινοειδή στη Βιολογία και την Ιατρική, Μέρος Ι. Συντάκτες: Itai Bab και Steve Alexander)
https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/toc/14765381/163/7
Σελίδες: 1327-1562, i-xiv
Αύγουστος 2011

ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΙΣ
* Allyn C. Howlett, Patricia H. Reggio, Steven R. Childers, Robert E. Hampson, Nadine M. Ulloa, Dale G. Deutsch “Endocannabinoid tone versus constitutive activity of cannabinoid receptors” (Ο ενδοκανναβινοειδής τόνος έναντι της συστατικής δραστικότητας των υποδοχέων κανναβινοειδών) Pages: 1329-1343 First Published:24 March 2011
* Ethan B Russo “Taming THC: potential cannabis synergy & phytocannabinoid‐terpenoid entourage effects” (Δαμάζοντας την THC: πιθανή συνέργεια στην κάνναβη και η συνδυαστική επίδραση φυτοκανναβινοειδούς-τερπενοειδούς) Pages: 1344-1364 First Published: 12 July 2011
* Javier Fernández‐Ruiz, Miguel Moreno‐Martet, Carmen Rodríguez‐Cueto, Cristina Palomo‐Garo, María Gómez‐Cañas, Sara Valdeolivas, Carmen Guaza, Julián Romero, Manuel Guzmán, Raphael Mechoulam, José A Ramos “Prospects for cannabinoid therapies in basal ganglia disorders” (Προοπτικές για θεραπείες κανναβινοειδών σε διαταραχές βασικών γαγγλίων) Pages: 1365-1378 First Published: 24 March 2011
* M Maccarrone, G Bernardi, A Finazzi, Agrò D Centonze “Cannabinoid receptor signalling in neurodegenerative diseases: a potential role for membrane fluidity disturbance” (Η σηματοδότηση υποδοχέα κανναβινοειδών σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες: ένας πιθανός ρόλος της διαταραχής ρευστότητας μεμβράνης) Pages: 1379-1390 First Published: 16 February 2011
* Yosef Sarne, Fadi Asaf, Miriam Fishbein, Mikhal Gafni, Ora Keren “The dual neuroprotective–neurotoxic profile of cannabinoid drugs” (Το διπλό νευροπροστατευτικό-νευροτοξικό προφίλ των κανναβινοειδών φαρμάκων) Pages: 1391-1401 First Published: 16 February 2011
* Esther Shohami, Ayelet Cohen‐Yeshurun, Lital Magid, Merav Algali, Raphael Mechoulam “Endocannabinoids & traumatic brain injury” (Ενδοκανναβινοειδή και τραυματική εγκεφαλική κάκωση) Pages: 1402-1410 First Published: 21 March 2011
* Linda A Parker, Erin M Rock, Cheryl L Limebeer “Regulation of nausea & vomiting by cannabinoids” (Ρύθμιση της ναυτίας και του έμετου με τα κανναβινοειδή) Pages: 1411-1422 First Published: 22 December 2010
* George Kunos, Joseph Tam “The case for peripheral CB1 receptor blockade in the treatment of visceral obesity & its cardiometabolic complications” (Η περίπτωση για τον αποκλεισμό του περιφερειακού CB1 υποδοχέα στη θεραπεία της σπλαχνικής παχυσαρκίας και των καρδιομεταβολικών επιπλοκών της) Pages: 1423-1431 First Published: 22 March 2011
* A Mallat, F Teixeira‐Clerc, V Deveaux, S Manin, S Lotersztajn “The endocannabinoid system as a key mediator during liver diseases: new insights & therapeutic openings” (Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα ως βασικός μεσολαβητής κατά τη διάρκεια των ηπατικών νόσων: νέες ιδέες και θεραπευτικά ανοίγματα) Pages: 1432-1440 First Published: 01 April 2011
* Itai Bab, Reem Smoum, Heather Bradshaw, Raphael Mechoulam “Skeletal lipidomics: regulation of bone metabolism by fatty acid amide family” (Σκελετικές λιπιδομίες: ρύθμιση του οστικού μεταβολισμού με την οικογένεια αμιδίων λιπαρών οξέων) Pages: 1441-1446 First Published: 10 May 2011
* Josée Guindon, Andrea G Hohmann “The endocannabinoid system & cancer: therapeutic implication” (Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και ο καρκίνος: θεραπευτική επίπτωση) Pages: 1447-1463 First Published: 15 March 2011

ΜΕΛΕΤΕΣ/ΕΡΓΑΣΙΕΣ ΕΡΕΥΝΑΣ
* Josée Guindon, Ana Guijarro, Daniele Piomelli, Andrea G. Hohmann “Peripheral antinociceptive effects of inhibitors of monoacylglycerol lipase in a rat model of inflammatory pain” (Περιφερικές αντι-αισθησηαλγητικές επιδράσεις των αναστολέων μονοακυλογλυκερόλης λιπάσης σε μοντέλο αρουραίου φλεγμονώδους πόνου) Pages: 1464-1478 First Published: 30 December 2010
* Luciano De Petrocellis, Alessia Ligresti, Aniello Schiano Moriello, Marco Allarà, Tiziana Bisogno, Stefania Petrosino, Colin G Stott, Vincenzo Di Marzo “Effects of cannabinoids & cannabinoid‐enriched Cannabis extracts on TRP channels & endocannabinoid metabolic enzymes” (Επιδράσεις των κανναβινοειδών και των εκχυλισμάτων κάνναβης εμπλουτισμένων με κανναβινοειδή σε κανάλια TRP και μεταβολικά ένζυμα ενδοκανναβινοειδών) Pages: 1479-1494 First Published: 22 December 2010
* C García, C Palomo‐Garo, M García‐Arencibia, JA Ramos, RG Pertwee, J Fernández‐Ruiz “Symptom‐relieving & neuroprotective effects of the phytocannabinoid Δ9‐THCV in animal models of Parkinson’s disease” (Ανακούφιση των συμπτωμάτων και νευροπροστατευτικά αποτελέσματα του φυτοκανναβινοειδούς Δ9-THCV σε ζωικά μοντέλα της νόσου του Parkinson) Pages: 1495-1506 First Published: 16 February 2011
* Ewa Kozela, Nirit Lev, Nathali Kaushansky, Raya Eilam, Neta Rimmerman, Rivka Levy, Avraham Ben‐Nun, Ana Juknat, Zvi Vogel “Cannabidiol inhibits pathogenic T cells, decreases spinal microglial activation & ameliorates multiple sclerosis‐like disease in C57BL/6 mice” (Η κανναβιδιόλη αναστέλλει τα παθογόνα κύτταρα Τ, μειώνει την ενεργοποίηση της μικρογλοίας σπονδυλικής στήλης και βελτιώνει την ασθένεια που μοιάζει με την πολλαπλή σκλήρυνση στους ποντικούς C57BL/6) Pages: 1507-1519 First Published: 30 March 2011
* O Gomez, A Sanchez‐Rodriguez, MQU Le, C Sanchez‐Caro, F Molina‐Holgado, E Molina‐Holgado “Cannabinoid receptor agonists modulate oligodendrocyte differentiation by activating PI3K/Akt & the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways” (Οι αγωνιστές υποδοχέα κανναβινοειδών ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση των ολιγοδενδροκυττάρων ενεργοποιώντας την ΡΙ3Κ/Akt και τον στόχο στα θηλαστικά των οδών ραπαμυκίνης (mTOR)) Pages: 1520-1532 First Published: 12 April 2011
* Huizhi Du, Xiaolei Chen, Jian Zhang, Chu Chen “Inhibition of COX‐2 expression by endocannabinoid 2‐arachidonoylglycerol is mediated via PPAR‐γ” (Η αναστολή της έκφρασης COX-2 με το ενδοκανναβινοειδές 2-αραχιδονυλογλυκερόλη διαμεσολαβείται μέσω ΡΡΑΚ-γ) Pages: 1533-1549 First Published: 18 April 2011
* L Fattore, MS Spano, V Melis, P Fadda, W Fratta “Differential effect of opioid & cannabinoid receptor blockade on heroin‐seeking reinstatement & cannabinoid substitution in heroin‐abstinent rats” (Διαφορική επίδραση του αποκλεισμού των οπιοειδών και των κανναβινοειδών υποδοχέων στην επανάληψη της αναζήτησης ηρωίνης και στην υποκατάσταση των κανναβινοειδών σε αρουραίους που αποφεύγουν την ηρωίνη) Pages: 1550-1562 First Published: 26 April 2011

Λέξεις κλειδιά: κανναβινοειδή, τερπενοειδή, αιθέρια έλαια, THC, CBD, λιμονένιο, πινένιο, λιναλοόλη, καρυοφυλλένιο, φυτοθεραπεία (cannabinoids, terpenoids, essential oils, THC, CBD, limonene, pinene, linalool, caryophyllene, phytotherapy, αντίστοιχα)

Οι ρίζες της συνέργειας στην κάνναβη
Η κάνναβη είναι ένα φαρμακευτικό φυτό ασυναγώνιστης ευελιξίας για χιλιετίες (Mechoulam, 1986, Russo, 2007, 2008), αλλά της οποίας οι μηχανισμοί δράσης ήταν ένα άλυτο μυστήριο μέχρι την ανακάλυψη της τετραϋδροκανναβινόλης (THC) (Gaoni & Mechoulam, 1964a), του πρώτου κανναβινοειδούς υποδοχέα, CB1 (Devane et al., 1992) και των ενδοκανναβινοειδών, του ανανδαμιδίου (anandamide / arachidonoylethanolamide, AEA) (Devane et al., 1992) και της 2-αραχιδονυλογλυκερόλης (2-arachidonoylglycerol, 2-AG) (Mechoulam et al., 1995, Sugiura et al., 1995). Ενώ μια σειρά φυτοκανναβινοειδών ανακαλύφθηκαν στη δεκαετία του 1960: η κανναβιδιόλη (cannabidiol, CBD) (Mechoulam & Shvo, 1963), η κανναβιγερόλη (cannabigerol, CBG) (Gaoni & Mechoulam, 1964b), της κανναβιχρωμένης (cannabichromene, CBC) (Gaoni & Mechoulam, 1966), της κανναβιβαρίνης (cannabidivarin, CBDV) (Vollner et al., 1969) και της τετραϋδροκανναβιβαρίνης (tetrahydrocannabivarin, THCV) (Gill et al., 1970), η συντριπτική πλειοψηφία της έρευνας επικεντρώθηκε στην ψυχοδραστική THC. Μόνο πρόσφατα το ανανεωμένο ενδιαφέρον εκδηλώθηκε σε ανάλογα της THC, ενώ άλλα βασικά στοιχεία της δραστηριότητας της κάνναβης και των εκχυλισμάτων της, των τερπενοειδών της κάνναβης, παραμένουν υπομελετημένα (McPartland & Russo, 2001b, Russo & McPartland, 2003). Η τρέχουσα ανασκόπηση θα επανεξετάσει τους παράγοντες αιθέριου ελαίου (essential oil, EO), την ιδιότυπη φαρμακολογία τους και τις πιθανές θεραπευτικές αλληλεπιδράσεις τους με φυτοκανναβινοειδή. Η ονοματολογία ακολουθεί τις συμβάσεις στο Alexander et al. (2009).

Τα φυτοκανναβινοειδή και τα τερπενοειδή συντίθενται στην κάνναβη (θηλυκά φυτά στην ανθοφορία), σε εκκριτικά κύτταρα μέσα σε αδενικά τριχώματα (Εικόνα 1) τα οποία είναι περισσότερο συγκεντρωμένα σε μη γονιμοποιημένα θηλυκά άνθη πριν από τη γήρανση (Potter, 2004, Potter, 2009). Το πυροφωσφορικό γεράνιλο (geranyl pyrophosphate) σχηματίζεται ως πρόδρομος μέσω της οδού δεοξυξυλουλόζης (deoxyxylulose) στην κάνναβη (Fellermeier et al., 2001) και είναι μητρική ένωση τόσο σε φυτοκανναβινοειδή όσο και σε τερπενοειδή (Εικόνα 2). Μετά από σύζευξη είτε με ολιβεντολικό οξύ (olivetolic acid) είτε με διβαρινικό οξύ (divarinic acid), παράγονται πεντυλικά ή προπυλο κανναβινοειδή οξέα (pentyl or propyl cannabinoid acids), αντιστοίχως, μέσω ενζύμων που δέχονται είτε αιθερικό υπόστρωμα (de Meijer et al., 2003), μια εκδήλωση του προτεινόμενου από τον Mechoulam “Nature’s Law of Stinginess”. Αν και έχουν σημαντικές βιοχημικές ιδιότητες από μόνες τους, οι όξινες μορφές φυτοκανναβινοειδών αποκαρβοξυλιώνονται συνήθως μέσω θερμότητας για την παραγωγή των πιο οικείων ουδέτερων φυτοκανναβινοειδών (Πίνακας 1). Εναλλακτικά, το πυροφωσφορικό γεράνιλο μπορεί να σχηματίσει λιμονένιο και άλλα μονοτερπενοειδή σε πλασίδια εκκριτικού κυττάρου ή ζευγάρι με πυροφωσφορικό ισοπεντενυλεστέρα (isopentenyl pyrophosphate) στο κυτταρόπλασμα για να σχηματίσει πυροφωσφορικό φαρνεσύλιο (farnesyl pyrophosphate), γονική ένωση στα σεσκιτερπενοειδή, που συν-εντοπίζεται με τον παροδικό υποδοχέα βανιλλοειδούς υποδοχέα (TRPV) (Bradshaw et al., 2009) και ο οποίος είναι μέχρι σήμερα ο ισχυρότερος ενδογενής συνδέτης στον υποδοχέα συζευγμένο με πρωτεΐνη G (G-protein coupled receptor, GPR) 92 (Oh et al., 2008).

Εικόνα 1
Τα capitate glandular της κάνναβης (EBR με άδεια της Bedrocan BV, Ολλανδία).

Μια προφανής ερώτηση αφορά τη χημική οικολογία τέτοιων συνθέσεων που απαιτούν προφανείς μεταβολικές απαιτήσεις στο φυτό (Gershenzon, 1994), και αυτές θα ληφθούν υπόψη.

Είναι η κάνναβη απλά ένα ακατέργαστο όχημα για την παράδοση THC; Μπορεί πιθανά να παρουσιάσει την συνέργεια των βοτάνων (Williamson, 2001) που περιλαμβάνει ενίσχυση της δραστικότητας με ενεργά ή ανενεργά συστατικά, ανταγωνισμό (αποδεδειγμένη από την ικανότητα της CBD να μειώσει τις παρενέργειες της THC, Russo & Guy, 2006), άθροιση, φαρμακοκινητικές και μεταβολικές αλληλεπιδράσεις; Πρόσφατα, έχουν προταθεί τέσσερις βασικοί μηχανισμοί συνέργειας (Wagner & Ulrich-Merzenich, 2009): (i) πολλαπλές επιπτώσεις στο στόχο, (ii) φαρμακοκινητικές επιδράσεις όπως βελτιωμένη διαλυτότητα ή βιοδιαθεσιμότητα, (iii) αλληλεπιδράσεις παράγοντα που επηρεάζουν την βακτηριακή αντίσταση και (iv) διαφοροποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κάνναβη αναφέρθηκε ως παράδειγμα.

Θα μπορούσαν τα κανναβινοειδή να λειτουργήσουν ανάλογα με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ΕΚΣ) με τον συνδυασμό των ενεργών και “ανενεργών” συνεργιστών, που πρώτα περιγράφηκαν ως συνδυαστική (Ben-Shabat et al., 1998), με επακόλουθη βελτίωση (Mechoulam & Ben-Shabat, 1999) και χαρακτηρισμό (σελ. 136): “Αυτός ο τύπος συνεργίας μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στην ευρέως διαδεδομένη (αλλά όχι πειραματικά) άποψη ότι σε ορισμένες περιπτώσεις τα φυτά είναι καλύτερα φάρμακα από τα φυσικά προϊόντα που απομονώνονται από αυτά”. Η υποστήριξη προέρχεται από μελέτες στις οποίες τα εκχυλίσματα κάνναβης έδειξαν αποτελέσματα δύο έως τέσσερις φορές μεγαλύτερα από την THC (Carlini et al., 1974), οι μη-ταυτοποιημένοι ανταγωνιστές της ΤΗC και συνεργαστικοί διεκδικήθηκαν (Fairbairn & Pickens, 1981), η αντισπασμωδική δραστηριότητα παρατηρήθηκε πέρα από το κανναβινοειδές κλάσμα (Wilkinson et al., 2003) και οι διαμορφούμενες επιδράσεις από τα εκχυλίσματα των THC και CBD σε νευρώνες του ιπποκάμπου παρουσιάστηκαν ξεχωριστά από τις καθαρές ενώσεις (Ryan et al., 2003). Η παλαιότερη βιβλιογραφία παρουσίασε επίσης διαμαρτυρίες: δεν παρατηρήθηκαν παρατηρούμενες διαφορές από την κατανάλωση ή το κάπνισμα καθαρής (απομονωμένης) THC έναντι φυτικής κάνναβης (Wachtel et al., 2002), η καθαρή (απομονωμένη) THC φάνηκε να αντιπροσωπεύει όλες τις επιδράσεις τύπου-τετράδων σε ποντίκια (Varvel et al., 2005) και η καπνιζόμενη κάνναβη με ποικίλη περιεκτικότητα CBD ή CBC απέτυχε να αποδώσει υποκειμενικές διαφορές σε συνδυασμό με την THC (Ilan et al., 2005). Οι εξηγήσεις περιλαμβάνουν ότι, η κάνναβη που χρησιμοποιήθηκε από τους Wachtel είχε περιεκτικότητα 2,11% THC, αλλά μόνο με 0,3% CBN και 0,05% CBD (Russo & McPartland, 2003) και την παραδοχή των Ilan ότι τα περιεχόμενα CBN και CBD μπορεί να είναι πολύ χαμηλά για τη ρύθμιση της THC. Ένας άλλος παράγοντας είναι φανερός στο ότι οι αποδόσεις του τερπενοειδούς από την εξάχνωση της κάνναβης που κυκλοφορεί στον δρόμο ήταν 4,3-8,5 φορές μεγαλύτερες από εκείνες της κάνναβης που παραδόθηκε από το National Institute on Drug Abuse cannabis των ΗΠΑ (Bloor et al., 2008). Είναι αναμφισβήτητο ότι η κάνναβη που κυκλοφορεί στην μαύρη αγορά στο Ηνωμένο Βασίλειο (Potter et al., 2008), την ηπειρωτική Ευρώπη (King et al., 2005) και στις ΗΠΑ (Mehmedic et al., 2010) έχουν καταστεί σχεδόν ως αποκλειστικά παρασκευάσματα υψηλής περιεκτικότητας THC στον σχεδόν πλήρη αποκλεισμό άλλων φυτοκανναβινοειδών. Εάν, όπως ισχυρίζονται πολλοί καταναλωτές και εμπειρογνώμονες (Clarke, 2010), υπάρχουν βιοχημικές, φαρμακολογικές και φαινομενολογικές διαφορές μεταξύ των διαθέσιμων ‘ποικιλιών’ κάνναβης, τέτοια φαινόμενα πιθανότατα σχετίζονται με τις σχετικές περιεκτικότητες και τους λόγους αναλογίας τερπενοειδών. Αυτή η πραγματεία θα αξιολογήσει πρόσθετα στοιχεία για πιθανές συνεργατικές επιδράσεις μεταξύ φυτοκανναβινοειδούς-τερπενοειδούς, χωρίς την THC, για να εξακριβώσει εάν αυτό το βοτανικό μπορεί να εκπληρώσει την υπόσχεσή του ως ένας “παραμελημένος φαρμακολογικός θησαυρός” (Mechoulam, 2005).

Εικόνα 2
Βιοσύνθεση φυτοκανναβινοειδών και τερπενοειδών της κάνναβης.

Φυτοκανναβινοειδή, πέρα από την THC: μια σύντομη έρευνα
Τα φυτοκανναβινοειδή παράγονται αποκλειστικά από την κάνναβη (βλ. παρακάτω για εξαιρέσεις), αλλά οι εξελικτικοί και οικολογικοί λόγοι ύπαρξης τους ήταν ασαφείς μέχρι πρόσφατα. Η παραγωγή THC μεγιστοποιείται με την αυξημένη φωτεινή ενέργεια (Potter, 2009). Είναι γνωστό εδώ και αρκετό καιρό ότι η CBG και η CBC είναι ελαφρώς αντιμυκητιασικά (ElSohly et al., 1982), όπως και οι THC και CBD ενάντια στα παθογόνα προστασία της κάνναβης (McPartland, 1984). Πιο συγκεκριμένα, είναι η μηχανική κολλητικότητα των τριχωμάτων, ικανή να παγιδεύει έντομα και στα έξι πόδια (Potter, 2009). Το τετραϋδροκανναβινολικό οξύ (tetrahydrocannabinolic acid, THCA) και το κανναβιχρωμενικό οξύ (cannabichromenic acid, CBCA) (Morimoto et al., 2007), καθώς και το κανναβιδιολικό οξύ (cannabidiolic acid, CBDA) και το κανναβιγερολικό οξύ (cannabigerolic acid, CBGA) (Shoyama et al., 2008) προκαλούν νέκρωση στα φυτικά κύτταρα. Κανονικά, τα κανναβινοειδή οξέα απομονώνονται σε τριχώματα μακριά από τους ιστούς των λουλουδιών. Οποιαδήποτε θραύση του τριχώματος κατά τη γήρανση μπορεί να συμβάλει στο φυσικό κλάδεμα των κατώτερων φύλλων (fan leaves) που χρησιμοποιούν διαφορετικά την ενέργεια που το φυτό εκτρέπει κατά προτίμηση στα λουλούδια του, σε συνεχείς προσπάθειες να επηρεάσουν τη γονιμοποίηση, γενικά μάταια, όταν υποβάλλονται σε ανθοκομία για φαρμακευτική παραγωγή. Το THCA και το CBGA έχουν επίσης αποδειχθεί ότι είναι εντομοκτόνα από μόνα τους (Sirikantaramas et al., 2005).

Έχουν ταυτοποιηθεί πάνω από 100 φυτοκανναβινοειδή (Brenneisen, 2007, Mehmedic et al., 2010), αλλά πολλά από αυτά είναι αντικείμενα ανάλυσης ή παράγονται σε ίχνη ποσοτήτων που δεν επέτρεψαν την διεξοδική έρευνα. Η φαρμακολογία των πιο προσιτών φυτοκανναβινοειδών έχει λάβει εξαιρετικές πρόσφατες ανασκοπήσεις (Pertwee et al., 2007, Izzo et al., 2009, De Petrocellis & Di Marzo, 2010, De Petrocellis et al., 2011) με έμφαση σε δραστηριότητες με ιδιαίτερο συνεργατικό δυναμικό.

Πίνακας 1
Πίνακας ενεργειών φυτοκανναβινοειδών

Η THC (Πίνακας 1) είναι το πιο συνηθισμένο φυτοκανναβινοειδές στους φαρμακευτικούς χημειοτύπους της κάνναβης και παράγεται στο φυτό μέσω αλληλόμορφου αλληλεπίδρασης με CBD (de Meijer et al., 2003). Η THC είναι ένας μερικός αγωνιστής στον υποδοχέα κανναβινοειδών CB1 και στον CB2 ανάλογο του ΑΕΑ (ανανδαμίδιο) και διενεργεί πολλές από τις δραστηριότητές του ως ψυχοδραστικός παράγοντας, ως αναλγητικό, μυοχαλαρωτικό και αντισπασμωδικό (Pacher et al., 2006). Επιπρόσθετα, είναι ένα βρογχοδιασταλτικό (Williams et al., 1976), νευροπροστατευτικό αντιοξειδωτικό (Hampson et al., 1998), ένας αντιπυριτικός (κατά των κνησμών) παράγοντας σε χολοστατικό ίκτερο (Neff et al., 2002) και έχει 20 φορές την αντιφλεγμονώδη ισχύ της ασπιρίνης και δύο φορές εκείνη της υδροκορτιζόνης (Evans, 1991). Η THC είναι πιθανό να αποφύγει πιθανές παγίδες είτε αναστολής COX-1 είτε COX-2, καθώς αυτή η δραστηριότητα παρατηρείται μόνο σε συγκεντρώσεις πολύ μεγαλύτερες από αυτές που επιτυγχάνονται θεραπευτικά (Stott et al., 2005).

Η CBD είναι το πιο συνηθισμένο φυτοκανναβινοειδές σε ποικιλίες κλωστικής κάνναβης (hemp) και η δεύτερη συχνότερα απαντώμενη χημική ένωση σε ορισμένους φαρμακευτικούς χημειότυπους κάνναβης. Έχει αποδειχθεί εξαιρετικά ευέλικτη φαρμακολογικά (Πίνακας 1) (Pertwee, 2004, Mechoulam et al., 2007), παρουσιάζοντας την ασυνήθιστη ικανότητα ανταγωνισμού του CB1 σε χαμηλό nΜ επίπεδο παρουσίας THC, παρά το γεγονός ότι έχει μικρή συγγένεια δέσμευσης (Thomas et al., 2007) και υποστηρίζοντας την τροποποιητική επίδρασή της σε υπέρμετρες επιδράσεις που σχετίζονται με την THC όπως άγχος, ταχυκαρδία, πείνα και καταστολή σε αρουραίους και ανθρώπους (Nicholson et al., 2004, Murillo-Rodriguez et al., 2006, Russo & Guy, 2006). Η CBD είναι ένα αναλγητικό (Costa et al., 2007), είναι ένα νευροπροστατευτικό αντιοξειδωτικό πιο ισχυρό από το ασκορβικό οξύ ή την τοκοφερόλη (Hampson et al., 1998), χωρίς αναστολή COX (Stott et al., 2005), δρα ως συναγωνιστής TRPV1 όπως η καψαϊκίνη αλλά χωρίς επιβλαβή επίδραση (Bisogno et al., 2001), ενώ αναστέλλει επίσης την πρόσληψη ΑΕΑ (ανανδαμίδιο) και αναστέλλει ασθενώς την υδρόλυση αυτού. Η CBD είναι ένας ανταγωνιστής στον GPR55 και επίσης στον GPR18, υποστηρίζοντας ενδεχομένως έναν θεραπευτικό ρόλο σε διαταραχές της κυτταρικής μετανάστευσης, κυρίως της ενδομητρίωσης (McHugh et al., 2010). Η CBD είναι αντισπασμωδική (Carlini & Cunha, 1981, Jones et al., 2010), αντί της ναυτίας (Parker et al., 2002), κυτταροτοξική για τον καρκίνο του μαστού (Ligresti et al., 2006) και σε πολλές άλλες κυτταρικές σειρές ενώ είναι κυτταρο-προστατευτική για τα κανονικά κύτταρα (Parolaro & Massi, 2008), ανταγωνίζεται τον παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-α) σε μοντέλο ρευματοειδούς αρθρίτιδας τρωκτικού (Malfait et al., 2000), ενισχύει την σηματοδότηση του υποδοχέα αδενοσίνης Α2Α μέσω αναστολής της αδενοσίνης (Carrier et al., 2006) και προλαμβάνει τη συσσώρευση πρίον και τη νευρωνική τοξικότητα (Dirikoc et al., 2007). Ένα εκχύλισμα CBD έδειξε μεγαλύτερη αντι-υπεραλγησία από ότι η καθαρή (απομονωμένη) ένωση σε μοντέλο αρουραίου με μειωμένη αλλοδυνία, βελτιωμένη θερμική αντίληψη και επίπεδα αυξητικού παράγοντα νεύρων και μειωμένη οξειδωτική βλάβη (Comelli et al., 2009). Η CBD παρουσίασε επίσης ισχυρή δραστικότητα έναντι του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), με ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (minimum inhibitory concentration, MIC) 0,5-2 μg·mL-1 (Appendino et al., 2008). Το 2005, αποδείχθηκε ότι η CBD έχει αγωνιστική δραστικότητα στην 5-υδροξυτρυπταμίνη (5-hydroxytryptamine, 5-ΗΤ)1Α στα 16 μΜ (Russo et al., 2005) και ότι παρά την υψηλή συγκέντρωση, μπορεί να αποδίδει την αντι-αγχωτική δραστικότητα της (Resstel et al., 2009; Soares Vde et al., 2010), την μείωση του κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου (Mishima et al., 2005), τις επιπτώσεις κατά της ναυτίας (Rock et al., 2009) και την ικανότητα να επηρεάζει τη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας σε ένα μοντέλο ποντικού ηπατικής εγκεφαλοπάθειας (Magen et al., 2009). Μια πρόσφατη μελέτη κατέδειξε ότι η CBD 30 mg·kg-1 i.p. μείωσε τον χρόνο ακινησίας στην δοκιμασία αναγκαστικής κολύμβησης σε σύγκριση με την ιμιπραμίνη (P <0,01), αποτέλεσμα που παρεμποδίστηκε από την προεπεξεργασία με τον ανταγωνιστή 5-ΗΤ1Α, τον WAY100635 (Zanelati et al., 2010), υποστηρίζοντας έναν μελλοντικό ρόλο της CBD ως αντικαταθλιπτικό. Η CBD αναστέλλει επίσης τη σύνθεση των λιπιδίων στα σμηγματογόνα και παράγει απόπτωση σε υψηλότερες δόσεις σε ένα μοντέλο ακμής (βλέπε παρακάτω). Ένα παράδειγμα του ανταγωνισμού CBD στην THC θα ήταν η πρόσφατη παρατήρηση της λεμφοπενίας σε αρουραίους (CBD 5 mg·kg-1) που προκαλείται από πιθανό αντίστροφο αγωνισμό CB2 (Ignatowska-Jankowska et al., 2009) ένα αποτέλεσμα που δεν αναφέρθηκε στους ανθρώπους ακόμη και σε δόσεις καθαρής (απομονωμένης) CBD έως και 800 mg (Crippa et al., 2010), πιθανώς λόγω σημαντικών διαφορών μεταξύ των ζωικών ειδών στις αλληλουχίες CB2 και της μεταγωγής σήματος. Η CBD αποδείχθηκε κρίσιμος παράγοντας στην ικανότητα των εκχυλισμάτων nabiximols σε εκφένωμα χρήσης σε βλεννογόνο του στόματος να θεραπεύσουν επιτυχώς ασθενείς που πάσχουν από ανθεκτικό πόνο καρκίνου που δεν ανταποκρίνονται στα οπιοειδή (30% μείωση του πόνου από την αρχική τιμή), καθώς ένα εκχύλισμα με υψηλή περιεκτικότητα σε THC χωρίς CBD απέτυχε να διακριθεί από το εικονικό φάρμακο (Johnson et al., 2010). Αυτό μπορεί να αντιπροσωπεύει πραγματική συνέργεια εάν ο συνδυασμός THC-CBD αποδειχθεί ότι παρέχει ένα μεγαλύτερο αποτέλεσμα από ότι το αθροιστικό αποτέλεσμα των αποτελεσμάτων των ενώσεων αυτών ξεχωριστά (Berenbaum, 1989).

Η CBC (Πίνακας 1) ήταν αδρανής στην αναστολή της αδενυλικής κυκλάσης (adenylate cyclase) (Howlett, 1987), αλλά έδειξε δραστικότητα στην τετράδα κανναβινοειδών ποντικού, αλλά μόνο στα 100 mg·kg-1 και σε ένα κλάσμα της δραστηριότητας της THC, μέσω ενός μη-Cb1, μη-CB2 μηχανισμό (Delong et al., 2010). Ακόμα πιο συναφής είναι η αντι-φλεγμονώδης δράση (Wirth et al., 1980) και η αναλγητική δραστικότητα (Davis & Hatoum, 1983), η ικανότητά της να μειώνει τη μέθη από την THC σε ποντίκια (Hatoum et al., 1981), τα αντιβιοτικά και αντιμυκητιασικά αποτελέσματα της (ElSohly et al., 1982) και παρατηρήθηκε κυτταροτοξικότητα σε καρκινικές κυτταρικές σειρές (Ligresti et al., 2006). Ένα εκχύλισμα CBC παρουσίασε έντονο αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα σε μοντέλα τρωκτικών (Deyo & Musty, 2003). Επιπροσθέτως, η CBC ήταν συγκρίσιμη με το έλαιο μουστάρδας στην διέγερση Ca++ που μεσολαβεί με TRPA1 σε κύτταρα ανθρώπινου εμβρυϊκού νεφρού 293 (50-60 nΜ) (De Petrocellis et al., 2008). Η CBC αποδείχθηκε πρόσφατα ότι είναι ένας ισχυρός αναστολέας πρόσληψης ΑΕΑ (De Petrocellis et al., 2011). Η παραγωγή CBC είναι συνήθως μέγιστη, νωρίτερα στον κύκλο ζωής του φυτού (de Meijer et al., 2009a). Μια καινοτόμος τεχνική που χρησιμοποιεί εκχύλιση ψυχρού ύδατος για ανώριμα φυλλώδη υλικά από χημειοτύπους κάνναβης που έχουν καλλιεργηθεί επιλεκτικά αποδίδει ένα ‘εμπλουτισμένο παρασκεύασμα τριχωμάτων’ υψηλής περιεκτικότητας σε CBC (Potter, 2009).

Η CBG (Πίνακας 1), η γονική φυτοκανναβινοειδής ένωση, έχει σχετικά ασθενή μερική αγωνιστική επίδραση σε CB1 (Ki 440 nΜ) και CB2 (Ki 337 nΜ) (Gauson et al., 2007). Η παλαιότερη εργασία υποστηρίζει την αναστολή πρόσληψης γ-αμινοβουτυρικού οξέος (gamma aminobutyric acid, GABA) μεγαλύτερη από την THC ή την CBD (Banerjee et al., 1975) που μπορεί να υποδηλώνει μυοχαλαρωτικές ιδιότητες. Τα αναλγητικά και τα αντι-ερυθημικά αποτελέσματα και η ικανότητα αποκλεισμού της λιποοξυγενάσης λέγεται ότι ξεπερνούν εκείνα της THC (Evans, 1991). Το CBG επέδειξε μέτρια αντιμυκητιακά αποτελέσματα (ElSohly et al., 1982). Πιο πρόσφατα, αποδείχθηκε ότι είναι ένα αποτελεσματικό κυτταροτοξικό σε υψηλές δόσεις στο ανθρώπινο επιθηλιοειδές καρκίνωμα (Baek et al., 1998), είναι το επόμενο πιο αποτελεσματικό φυτοκανναβινοειδές κατά του καρκίνου του μαστού μετά από CBD (Ligresti et al., 2006), είναι ένα αντικαταθλιπτικό στο μοντέλο tail suspension τρωκτικών (Musty & Deyo, 2006) και είναι ένας ήπιος αντι-υπερτασικός παράγοντας (Maor et al., 2006). Επιπρόσθετα, η CBG αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κερατινοκυττάρων που υποδεικνύει μια χρησιμότητα στην ψωρίαση (Wilkinson & Williamson, 2007), είναι ένας σχετικά ισχυρός ανταγωνιστής TRPM8 για πιθανή εφαρμογή στον καρκίνο του προστάτη (De Petrocellis & Di Marzo, 2010) και της υπερδραστηριότητας και του πόνου της ουροδόχου κύστης (Mukerji et al., 2006). Είναι ένας ισχυρός αναστολέας πρόσληψης ΑΕΑ (De Petrocellis et al., 2011) και ένας ισχυρός παράγοντας κατά του MRSA (Appendino et al., 2008, βλέπε παρακάτω). Τέλος, η CBG συμπεριφέρεται ως ένας ισχυρός αγωνιστής αδρεναλινοϋποδοχέα α-2, υποστηρίζοντας αναλγητικά αποτελέσματα που σημειώθηκαν προηγουμένως (Formukong et al., 1988) και μέτριος ανταγωνιστής 5-ΗΤ1Α που υποδηλώνει αντικαταθλιπτικές ιδιότητες (Cascio et al., 2010). Κατά κανόνα, η CBG εμφανίζεται ως σχετικά χαμηλής συγκέντρωσης στην ενδιάμεση ζωή του φυτού, αλλά πρόσφατες εργασίες αναπαραγωγής έδωσαν χημειοτύπους κάνναβης που δεν έχουν ένζυμα ρύθμισης προς τα κάτω και που εκφράζουν το 100% της περιεκτικότητάς τους σε φυτοκανναβινοειδή όπως η CBG (de Meijer & Hammond, 2005, de Meijer et al. 2009a).

Η THCV (Πίνακας 1) είναι ένα ανάλογο προπυλίου της THC και μπορεί να ρυθμίζει την μέθη του τελευταίου, επιδεικνύοντας το 25% της δραστικότητας του στον πρώιμο έλεγχο (Gill et al., 1970, Hollister, 1974). Μία ανάκρουση ενδιαφέροντος συσσωρεύεται σε αυτή την ένωση, η οποία είναι ένας ανταγωνιστής CB1 σε χαμηλότερες δόσεις (Thomas et al., 2005), αλλά είναι ένας αγωνιστής CB1 σε υψηλότερες δόσεις (Pertwee, 2008). Η THCV προκαλεί απώλεια βάρους, μειωμένη συγκέντρωση σωματικού λίπους και λεπτίνης ορού με αυξημένη ενεργειακή δαπάνη σε παχύσαρκα ποντίκια (Cawthorne et al., 2007, Riedel et al., 2009). Η THCV επιδεικνύει επίσης εμφανείς αντισπασμωδικές ιδιότητες στην παρεγκεφαλίδα και στον πυραμιδικό φλοιό των τρωκτικών (Hill et al., 2010). Η THCV εμφανίζεται ως ένα κλασματικό συστατικό πολλών χημειοτύπων κάνναβης στη Νότια Αφρική, αν και έχουν παραχθεί φυτά που υπερέχουν σε αυτόν τον παράγοντα (de Meijer, 2004). Η THCV κατέδειξε πρόσφατα μια ικανότητα που βασίζεται σε CB2 για την καταστολή της επαγόμενης από καραγενάνη υπεραλγησίας και φλεγμονής και των δύο φάσεων της συμπεριφοράς πόνου που προκαλείται από την φορμαλίνη μέσω CB1 και CB2 σε ποντίκια (Bolognini et al., 2010).

Η CBDV (Πίνακας 1), το ανάλογο προπυλίου της CBD, απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1969 (Vollner et al., 1969), αλλά προηγουμένως έλαβε λίγη έρευνα. Η καθαρή (απομονωμένη) CBDV αναστέλλει τη λιπαρά διακυλγλυκερόλης [50% ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) 16,6 μΜ] και μπορεί να μειώσει τη δραστικότητα του προϊόντος του, του ενδοκανναβινοειδούς, 2-AG (De Petrocellis et al., 2011). Είναι επίσης αντισπασμωδικό σε φέτες εγκεφάλου ιππόκαμπου τρωκτικών, συγκρίσιμο με φαινοβαρβιτόνη και φελβαμάτη (Jones et al., 2010).

Τέλος, η CBN είναι ένα μη ενζυματικό οξειδωτικό παραπροϊόν της THC, πιο εμφανές σε ώριμα δείγματα κάνναβης (Merzouki & Mesa, 2002). Έχει χαμηλότερη συγγένεια για CB1 (Ki 211,2 nΜ) και CB2 (Ki 126,4 nΜ) (Rhee et al., 1997) και κρίθηκε ανενεργή όταν δοκιμάστηκε μόνη της σε εθελοντές ανθρώπους, αλλά παρήγαγε μεγαλύτερη καταστολή σε συνδυασμό με την THC (Musty et al., 1976). Η CBN έδειξε αντισπασμωδική (Turner et al., 1980), αντιφλεγμονώδη (Evans, 1991) επίδραση και ισχυρά αποτελέσματα κατά του MRSA (MIC 1 μg·mL-1). Η CBN είναι ένας αγωνιστής TRPV2 (υψηλού ορίου θερμότητας) (EC 77,7 μΜ) με πιθανό ενδιαφέρον για τη θεραπεία εγκαυμάτων (Qin et al., 2008). Όπως η CBG, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κερατινοκυττάρων (Wilkinson & Williamson, 2007), ανεξάρτητα από τις επιδράσεις των υποδοχέων κανναβινοειδών. Η CBN διεγείρει την πρόσληψη ηρεμιστικών μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων στο μυελό (10 μΜ), υποδηλώνοντας την προώθηση του σχηματισμού οστών (Scutt & Williamson, 2007) και αναστέλλει την πρωτεΐνη ανθεκτικότητας στον καρκίνο του μαστού, αν και σε πολύ υψηλή συγκέντρωση (IC50 145 μΜ) (Holland et al., 2008).

Τερπενοειδή της κάνναβης: παραμελημένες συνδυαστικής επίδρασης ενώσεις;
Τα τερπενοειδή είναι συνιστώσες σε αιθέρια έλαια (essential oils, ΕΟs), που προηγουμένως θεωρήθηκαν ως το quintessential πέμπτο στοιχείο, ‘δύναμη ζωής’ ή πνεύμα (Schmidt, 2010) και αποτελούν τη μεγαλύτερη ομάδα χημικών από φυτά, με 15.000 έως 20.000 πλήρως χαρακτηρισμένα (Langenheim, 1994). Τα τερπενοειδή, και όχι τα κανναβινοειδή, είναι υπεύθυνα για το άρωμα της κάνναβης. Πάνω από 200 έχουν αναφερθεί στο φυτό (Hendriks et al., 1975, 1977, Malingre et al., 1975, Davalos et al., 1977, Ross & ElSohly, 1996, Mediavilla & Steinemann, 1997, Rothschild et al., 2005, Brenneisen, 2007), αλλά μόνο λίγες μελέτες επικεντρώθηκαν στη φαρμακολογία τους (McPartland & Pruitt, 1999, McPartland & Mediavilla, 2001a, McPartland & Russo, 2001b). Η περιεκτικότητά τους είναι μικρότερη από 1% στις περισσότερες παρασκευές κάνναβης, αλλά μπορεί να αντιπροσωπεύουν το 10% της περιεκτικότητας στα τριχώματα (Potter, 2009). Τα μονοτερπένια συνήθως υπερισχύουν (λιμονένιο, μυρσένιο, πινένιο), αλλά από αυτά τα πτητικά κεφαλής (Hood et al., 1973), ενώ χάνονται με ρυθμό περίπου 5% πριν την επεξεργασία (Gershenzon, 1994), υποφέρουν από μειωμένες αποδόσεις με την ξήρανση και την αποθήκευση (Turner et al., 1980, Ross & ElSohly, 1996), με αποτέλεσμα υψηλότερη σχετική αναλογία σεσκιτερπενοειδών (ιδιαίτερα καρυοφυλλένιου), όπως συμβαίνει συχνά σε εκχυλίσματα. Ένας ‘φυτοχημικός πολυμορφισμός’ φαίνεται λειτουργικός στο φυτό (Franz & Novak, 2010), καθώς η παραγωγή ευνοεί παράγοντες όπως λιμονένιο και πινένιο στα λουλούδια που είναι απωθητικά στα έντομα (Nerio et al., 2010), ενώ τα χαμηλότερα φύλλα εκφράζουν υψηλότερες συγκεντρώσεις των πικρών σεσκιτερπενοειδών που δρουν ως αντί στην βορά ζώων για βοσκή (Potter, 2009). Εξελικτικά, τα τερπενοειδή φαίνεται να εμφανίζονται σε σύνθετα και μεταβλητά μείγματα με έντονη διαρθρωτική ποικιλομορφία για να εξυπηρετούν διάφορους οικολογικούς ρόλους. Η σύνθεση του τερπενοειδούς βρίσκεται υπό γενετικό έλεγχο (Langenheim, 1994), και μερικά ένζυμα παράγουν πολλαπλά προϊόντα, υποστηρίζοντας και πάλι τον ‘Law of Stinginess’ του Mechoulam. Το συγκεκριμένο μείγμα των μονο- και σεσκιτερπενοειδών θα καθορίσει το ιξώδες, και στην κάνναβη, αυτό βεβαίως αξιοποιεί το πρακτικό πλεονέκτημα, καθώς η αξιοσημείωτη κολλητικότητα των εκκρίσεων κάνναβης παγιδεύει τα έντομα (McPartland et al., 2000) και συνεπώς, σε συνδυασμό με τα εντομοκτόνα φυτοκανναβινοειδή οξέα (Sirikantaramas et al., 2005), παρέχει μια συνεργατική μηχανικο-χημική αμυντική στρατηγική έναντι των αρπακτικών εντόμων.

Όπως παρατηρήθηκε για τα κανναβινοειδή, η παραγωγή τερπενοειδών αυξάνεται με την έκθεση στο φως αλλά μειώνεται με τη γονιμότητα του εδάφους (Langenheim, 1994) και αυτό υποστηρίζεται από την εμπειρία του θερμοκηπίου που δείχνει υψηλότερες αποδόσεις αν τα φυτά βιώνουν σχετική έλλειψη αζώτου λίγο πριν τη συγκομιδή (Potter, 2004), ευνοώντας την άνθηση κατά της ανάπτυξης των φυλλωμάτων. Η σύνθεση των ΕΟs είναι πολύ γενετικότερη από την περιβαλλοντική (Franz & Novak, 2010) και ενώ η κάνναβη είναι αλλογενής και συνήθως απαιτεί επανειλημμένη καλλιέργεια για την διατήρηση της ποιότητας, το πρόβλημα αυτό μπορεί να παρακαμφθεί πρακτικά από την αφυδάτωση των εγκαταστάσεων υψηλής απόδοσης (Potter, 2009) και τέτοιες τεχνικές έχουν αποδείξει ότι προσδίδουν αξιοσημείωτη συνοχή στις αυστηρές ανοχές, όπως η καλή πρακτική παρασκευής για οποιαδήποτε φαρμακευτική ουσία θα την απαιτούσε (Fischedick et al., 2010).

Η European Pharmacopoeia, Έκτη Έκδοση (2007), απαριθμεί 28 EOs (Pauli & Schilcher, 2010). Τα τερπενοειδή είναι φαρμακολογικώς ευέλικτα: είναι λιπόφιλα, αλληλεπιδρούν με κυτταρικές μεμβράνες, κανάλια νευρώνων και μυών, υποδοχείς νευροδιαβιβαστών, συζευγμένους με G-πρωτεΐνη (οσμηρητικούς) υποδοχείς, συστήματα δεύτερου αγγελιοφόρου και ένζυμα. Όλα τα τερπενοειδή που συζητούνται εδώ είναι γενικά αναγνωρισμένα ως ασφαλή, όπως πιστοποιείται από την Food and Drug Administration των ΗΠΑ ως πρόσθετα τροφίμων ή από την Food and Extract Manufacturers Association και άλλους διεθνείς ρυθμιστικούς φορείς. Σχετική είναι η παρατήρηση (Adams & Taylor, 2010) (σελ. 193), “Με υψηλό βαθμό εμπιστοσύνης μπορεί κανείς να υποθέσει ότι τα EOs που προέρχονται από τρόφιμα είναι πιθανόν να είναι ασφαλή”. Επιπλέον, όλα τα τρέχοντα EOs δεν προκαλούν ευαισθησία στο δέρμα όταν είναι φρέσκα (Tisserand & Balacs, 1995, Adams & Taylor, 2010), αλλά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις με πολύ χαμηλές τιμές όταν οξειδωθούν (Matura et al., 2005). Για πρόσθετα φαρμακολογικά δεδομένα σχετικά με άλλα κοινά τερπενοειδή της κάνναβης που δεν συζητούνται στην παρούσα (1,8-κινεόλη, επίσης γνωστή ως ευκαλυπτόλη, πουλεγκόνη, α-τερπινεόλη, τερπινε-4-όλη, ρ-κυμένιο, βορνεόλη και Δ-3-καρένη) βλέπε McPartland & Russo (2001b).

Είναι τα τερπενοειδή της κάνναβης στην πραγματικότητα σχετικά με τις επιδράσεις της κάνναβης; Τα τερπενοειδή συστατικά σε συγκεντρώσεις άνω του 0,05% θεωρούνται φαρμακολογικού ενδιαφέροντος (Adams & Taylor, 2010). Οι μελέτες σε ζώα σίγουρα το υποστηρίζουν (Buchbauer et al., 1993). Τα ποντίκια που εκτέθηκαν σε εισπνεόμενες τερπενοειδείς οσμές από τον ατμοσφαιρικό αέρα για 1 ώρα έδειξαν βαθιές επιδράσεις στα επίπεδα ενεργητικότητας, γεγονός που υποδηλώνει άμεση φαρμακολογική επίδραση στον εγκέφαλο ακόμη και σε εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις στον ορό (παραδείγματα: λιναλοόλη με 73% μείωση της κινητικότητας στα 4,22 ng·mL- 1, πινένιο 13,77% αύξηση σε συγκέντρωσης επί ίχνους, τερπινεόλη 45% μείωση της ενεργητικότητας στα 4,7 ng·mL-1). Αυτά τα επίπεδα είναι συγκρίσιμα με εκείνα της THC που μετρήθηκαν σε ανθρώπους που έλαβαν εκχυλίσματα κάνναβης που παρήγαγαν θεραπευτικές επιδράσεις στον πόνο ή στα συμπτώματα της πολλαπλής σκλήρυνσης σε διάφορες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (Russo, 2006, Huestis, 2007). Οι θετικές επιδράσεις σε μη ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις στον ορό με τερπένια εσπεριδοειδούς (πορτοκάλι) (κυρίως λιμονένιο, αύξηση 35.25% στη δραστικότητα ποντικού), θα μπορούσαν να εξηγηθούν με βάση την ταχεία ανακατανομής και συγκέντρωσης στις λιπόφιλες εγκεφαλικές δομές. Ένα παρόμοιο σκεπτικό σχετίζεται με μελέτες σε ανθρώπους (Komori et al., 1995), που συζητήθηκαν στη συνέχεια. Το λιμονένιο είναι εξαιρετικά βιοδιαθέσιμο έως 70% σε ανθρώπινη πνευμονική πρόσληψη (Falk-Filipsson et al., 1993) και σε ποσοστό 60% για το πινένιο με ταχύ μεταβολισμό ή ανακατανομή (Falk et al., 1990). Η κατάποση και η διαδερμική απορρόφηση είναι επίσης καλά τεκμηριωμένη στους ανθρώπους (Jäger et al., 1992): 1.500 mg αιθέριο έλαιο λεβάντας με 24.7% λιναλοόλη (σύνολο 372 mg) χορηγήθηκαν με ελαφρύ μασάζ στο δέρμα ενός άνδρα 60 κιλών για 10 λεπτά, μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος 100 ng·mL-1 στα 19 λεπτά και χρόνο ημίσειας ζωής 13,76 λεπτών στον ορό (Jäger et al., 1992). Τα μίγματα ΕΟs (συμπεριλαμβανομένου του λιμονένιου και του πινενίου) επίσης αυξάνουν τη διαπερατότητα της οιστραδιόλης μέσω του δέρματος ποντικού (Monti et al., 2002).

Η κάνναβη που παρέχεται από την κυβέρνηση στους ασθενείς σε εθνικά προγράμματα στις Κάτω Χώρες και τον Καναδά είναι ακτινοβολημένη με γάμα ακτινοβολία για την αποστείρωση κολοβακτηριδίων, αλλά η ασφάλεια αυτής της τεχνικής για τα καπνιζόμενα και εισπνεόμενα προϊόντα δεν έχει δοκιμαστεί ποτέ. Η ακτινοβολία γάμμα μειώνει σημαντικά την περιεκτικότητα της λιναλοόλης σε φρέσκο κόλιαντρο (Fan & Sokorai, 2002), και του μυρσένιου και της λιναλοόλης σε χυμό πορτοκαλιού (Fan & Gates, 2001).

Το d-λιμονένιο, κοινό για τα EOs του λεμονιού και άλλων εσπεριδοειδών (Πίνακας 2), είναι το δεύτερο πιο διαδεδομένο τερπενοειδές στη φύση (Noma & Asakawa, 2010) και είναι ο πρόδρομος των άλλων μονοτερπενοειδών (Εικόνα 2) μέσω συγκεκριμένων ανά είδος σχημάτων σύνθεσης (Πίνακας 2). Δυστυχώς, αυτά τα μονοπάτια δεν έχουν ακόμη ερευνηθεί στην κάνναβη.

…
η συνέχεια της μετάφρασης εδώ:
Δαμάζοντας την THC.pdf
https://www.facebook.com/download/preview/235938880431378