CANNABIS SATIVA - ΜΑΜΑΚΑ

Το φυτό των χιλίων και ενός μορίων

(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: “Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4740396/pdf/fpls-07-00019.pdf Christelle M. Andre*, Jean-Francois Hausman and Gea Guerriero
*Environmental Research and Innovation, Luxembourg Institute of Science and Technology, Esch-sur-Alzette, Luxembourg (Περιβαλλοντική Έρευνα και Καινοτομία, Λουξεμβούργο – Ινστιτούτο Επιστήμης και Τεχνολογίας, Esch-sur-Alzette, Λουξεμβούργο))

Η Cannabis sativa L. (προφέρεται: κάναμπις σατίβα ελ) είναι ένα φυτό, σημαντικό ποώδες είδος, που προέρχεται από την Κεντρική Ασία και έχει χρησιμοποιηθεί στη λαϊκή ιατρική και ως πηγή υφαντικών ινών από την αυγή των καιρών. Αυτό το ταχέως αναπτυσσόμενο φυτό έχει πρόσφατα δει μια αναζωπύρωση του ενδιαφέροντος για αυτό λόγω των πολλαπλών χρήσεων και εφαρμογών του: είναι πράγματι ένας θησαυρός φυτοχημικών και μια πλούσια πηγή κυτταρινικών και ξυλωδών ινών. Εξίσου πολύ ενδιαφέρον για αυτό το φυτό έχουν οι φαρμακευτικοί και κατασκευαστικοί τομείς, δεδομένου ότι οι μεταβολίτες του παρουσιάζουν ισχυρές βιοδραστικές ιδιότητες για την ανθρώπινη υγεία και οι εξωτερικοί και εσωτερικοί ιστοί του κορμού του μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την κατασκευή βιοπλαστικών και υλικού σκυροδέματος αντίστοιχα. Στην επισκόπηση αυτή, συζητείται το πλούσιο φάσμα των φυτοχημικών την κάνναβης, δίνοντας ιδιαίτερη έμφαση στα μόρια βιομηχανικού ενδιαφέροντος, συμπεριλαμβανομένων των κανναβινοειδών (cannabinoids), των τερπενίων (terpenes) και των φαινολικών ενώσεων (phenolic compounds) και των βιοσυνθετικών τους οδών. Τα κανναβινοειδή αντιπροσωπεύουν τη πιο μελετημένη ομάδα ενώσεων, κυρίως λόγω του ευρύ φάσματος των φαρμακευτικών τους επιδράσεων στον άνθρωπο, συμπεριλαμβανομένων των ψυχοτρόπων δραστηριοτήτων. Το θεραπευτικό και εμπορικό ενδιαφέρον για τα τερπενία και τις φαινολικές ενώσεις και ειδικότερα των στιλβενοειδών (stilbenoids) και των λιγνανών (lignans), επισημαίνονται επίσης εν όψει των πιο πρόσφατων δεδομένων από τη βιβλιογραφία. Οι βιοτεχνολογικές οδοί για την ενίσχυση της παραγωγής και της βιοδραστικότητας των δευτερογενών μεταβολιτών κάνναβης προτείνονται με τη συζήτηση της ισχύος της φυτικής γενετικής μηχανικής και της καλλιέργειας των ιστών. Συγκεκριμένα, εξετάζονται δύο συστήματα, δηλ. κυτταρικό εναιώρημα και καλλιέργειες τριχωτού ρίζας. Επιπλέον, ένα ολόκληρο τμήμα είναι αφιερωμένο στα τριχώματα (trichomes) της κάνναβης, υπό το πρίσμα της σημασίας τους ως φυτοχημικά εργοστάσια. Τελικά, παρουσιάζονται οι προοπτικές για τα οφέλη που συνδέονται με τη χρήση των -omics τεχνολογιών, όπως τα μεταβολικοποιητικά (metabolomics) και τα μεταγραφικοποιητικά (transcriptomics) για την επιτάχυνση της αναγνώρισης και της μεγάλης κλίμακας παραγωγής κατευθυντήριων παραγόντων από καλλιέργεια κυττάρων κάνναβης που έχουν βιοτεχνοποιηθεί.

Λέξεις-κλειδιά: ίνες, κλωστική κάνναβη, κάνναβη, κυτταρίνη, λιγνίνη, κανναβινοειδή, τερπένια, λιγνάνες (fibers, hemp, Cannabis, cellulose(*), lignin(**), cannabinoids, terpenes, lignans(***))
(*) https://en.wikipedia.org/wiki/Cellulose
(**) https://en.wikipedia.org/wiki/Lignin
(***) https://en.wikipedia.org/wiki/Lignan

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ
Επεξεργασία από:
Eugenio Benvenuto, ENEA, Italian National Agency for New Technologies, Energy and Sustainable Economic Development, Italy
Αναθεώρηση από:
Biswapriya Biswavas Misra, University of florida, USA
Felix Stehle, Technical University of Dortmund, Germany
*Αλληλογραφία:
Christelle M. Andre christelle.andre@list.lu
Τμήμα ειδικότητας:
Αυτό το άρθρο υποβλήθηκε στη Φυτική Βιοτεχνολογία (Plant Biotechnology), ένα τμήμα του περιοδικού Frontiers in Plant Science
Ελήφθη: 27 Οκτωβρίου 2015
Αποδοχή: 08 Ιανουαρίου 2016
Δημοσίευση: 04 Φεβρουαρίου 2016
Παραπομπή:
Andre CM, Hausman J-F and Guerriero G (2016) Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules. Front. Plant Sci. 7:19.
doi: 10.3389/fpls.2016.00019

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Το σημερινό κλιματολογικό και οικονομικό σενάριο ωθεί στη χρήση βιώσιμων πόρων για να μειωθεί η εξάρτησή μας από τα πετροχημικά προϊόντα και να ελαχιστοποιηθούν οι επιπτώσεις στο περιβάλλον. Τα φυτά είναι πολύτιμοι φυσικοί πόροι, επειδή μπορούν να μας εφοδιάσουν τόσο με φυτοχημικά όσο και με λιγνανοκυτταρινική βιομάζα. Σε αυτήν την ανασκόπηση, εστιάζουμε στην κάνναβη (Cannabis sativa L.), δεδομένου ότι αποτελεί πηγή ινών, ελαίου και μορίων και ως εκ τούτου είναι ένα εμβληματικό παράδειγμα μιας καλλιέργειας πολλαπλών χρήσεων. Αντιμετωπίζουμε τις πτυχές που σχετίζονται με τη χρήση της βιομάζας hemp (εφ’ εξής: κλωστική κάνναβη) και, εκτενέστερα, εκείνες που συνδέονται με τη μεγάλη ποικιλία των φυτοχημικών της.

Η κάνναβη είναι γνωστή από την αρχαιότητα για τις φαρμακευτικές και κλωστοϋφαντουργικές της χρήσεις (Russo et al., 2008, Skoglund et al., 2013), λόγω του πλούσιου ρεπερτορίου των φυτοχημικών, των ινών και των γεωργικών χαρακτηριστικών της, της αρκετά καλής αντοχής της σε ξηρασία και παράσιτα, στο καλά αναπτυγμένο ριζικό της σύστημα που εμποδίζει τη διάβρωση του εδάφους, στην χαμηλότερη απαίτηση νερού σε σχέση με άλλες καλλιέργειες, πχ. το βαμβάκι. Αυτά μας δείχνουν τη μεγάλη ευελιξία αυτής της καλλιέργειας ινών και ενθαρρύνει μελλοντικές μελέτες επικεντρωμένες τόσο στη (βιο)χημεία της κάνναβης όσο και στη γενετική μηχανική της. Οι ποικιλίες κλωστικής κάνναβης που παράγουν έλαιο, βιομάζα ή και τα δύο καλλιεργούνται σήμερα και η διαθεσιμότητα της αλληλουχίας του γονιδιώματος της κλωστικής κάνναβης βοηθά σε μεγάλο βαθμό τις μοριακές μελέτες σε αυτή τη σημαντική καλλιέργεια (van Bakel et al., 2011). Επιπλέον, η επιστημονική κοινότητα ενδιαφέρεται πολύ για την αξιοποίηση της φαρμακολογικής δύναμης της κάνναβης: για παράδειγμα, κατασκευάζονται μικροοργανισμοί για να παράγουν Δ9-τετραϋδροκανναβινολικό οξύ (Δ9-tetrahydrocannabinolic acid, THCA) και κανναβιδιολικό οξύ (cannabidiolic acid, CBDA) (Taura et al., 2007a, Zirpel et al. 2015).

Το τελικό αντικείμενο αυτής εδώ της αναθεώρησης, είναι να συζητηθεί το δυναμικό της κλωστικής κάνναβης για τη βιομηχανία και να τονιστεί η σημασία της για τη βιο-οικονομία. Συγκεκριμένα: (i) περιγράφουμε τη χρήση της βιομάζας κλωστικής κάνναβης (δηλαδή των ινών), (ii) εξετάζουμε τα μόρια κλωστικής κάνναβης βιομηχανικού ενδιαφέροντος (δηλαδή κανναβινοειδή, τερπένια και φαινολικές ενώσεις), (iii) περιγράφουμε το δυναμικό των τριχωμάτων που είναι τα φαρμακευτικά εργοστάσια της κλωστικής κάνναβης και (iv) συζητάμε το δυναμικό της γενετικής μηχανικής, περιγράφοντας τη χρήση εναιωρήματος φυτικών κυττάρων και καλλιεργειών τριχωτού ρίζας.

Ο ΚΟΡΜΟΣ ΤΗΣ ΚΛΩΣΤΙΚΗΣ ΚΑΝΝΑΒΗΣ: ΜΙΑ ΠΗΓΗ ΙΝΩΝ ΜΕ ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Η φυτική λιγνανοκυτταρινική βιομάζα είναι ένας άφθονος ανανεώσιμος πόρος, ο οποίος μπορεί να παράσχει βιοπολυμερή, ίνες, χημικά και ενέργεια (Guerriero et al., 2014, 2015, 2016). Τα δέντρα είναι σημαντικά για την προμήθεια ξυλείας, αλλά και τα ταχέως αναπτυσσόμενα ποώδη είδη, όπως η κλωστική κάνναβη (η οποία έχει περιεχόμενο THC <0,3%, Weiblen et al., 2015), μπορεί να παράσχει υψηλές ποσότητες βιομάζας σε σύντομο χρονικό διάστημα. Ο κορμός της ινώδους αυτής καλλιέργειας παρέχει τόσο κυτταρινικές όσο και ξυλώδεις ίνες: ο πυρήνας είναι πράγματι λιγνιδοποιημένος, ενώ ο φλοιός φέρει μεγάλες ίνες πλούσιες σε κυτταρίνη, γνωστές ως ίνες βλαστού (bast fibers) (Εικόνα 1) (Guerriero et al., 2013).

Αυτή η σύνθεση ετερογενούς κυτταρικού τοιχώματος κάνει τον κορμό της κλωστικής κάνναβης ένα ενδιαφέρον μοντέλο για να μελετηθεί η βιοσύνθεση δευτερογενούς κυτταρικού τοιχώματος, ειδικότερα τα μοριακά συμβάντα που υποκρύπτουν την απόθεση των φλοιωδών ινών του βλαστού και των ινών του ξυλώδους πυρήνα.

Οι ξυλώδεις ίνες κάνναβης (δηλ. τα “hurds” ή “shivs”) χρησιμοποιούνται για τη στρωμνή ζώων λόγω της υψηλής απορροφητικής τους ικανότητας και για τη δημιουργία ενός υλικού που μοιάζει με σκυρόδεμα.

Οι ίνες βλαστού της κλωστικής κάνναβης χρησιμοποιούνται στον βιοκατασκευαστικό τομέα ως υποκατάστατο των ινών υάλου. Η αυτοκινητοβιομηχανία είναι ιδιαίτερα πρόθυμη να χρησιμοποιήσει ίνες από κλωστική κάνναβη για την παραγωγή βιοπλαστικών: το υλικό αυτό είναι ισχυρότερο από το πλαστικό πολυπροπυλενίου και ελαφρύτερο σε βάρος (Marsh, 2003).

Πέρα από τις εφαρμογές στις κατασκευές και στην αυτοκινητοβιομηχανία, οι ίνες κλωστικής κάνναβης είναι ελκυστικές και λόγω της φυσικής αντιβακτηριδιακής τους ιδιότητας. Οι ίνες του βλαστού της κλωστικής κάνναβης έχουν όντως χαρακτηρισθεί ως αντιβακτηριαδιακές (Hao et al., 2014, Khan et al., 2015) και η χρήση τους για την παρασκευή ενός αντιβακτηριδιακού παράγοντα φινιρίσματος (Bao et al., 2014), για χειρουργικές συσκευές (Gu, 2006) ή για λειτουργικά υφάσματα (Cassano et al., 2013) έχει αναφερθεί. Η ιδιότητα αυτή συνδέεται με τη χημική σύνθεση των ινών του βλαστού της κλωστικής κάνναβης: έχουν εντοπιστεί τόσο ελεύθερες όσο και εστεροποιημένες στερόλες (esterified sterols) και τριτερπένια (triterpenes), μεταξύ των οποίων η β-σιτοστερόλη (β-sitosterol) και η β-αμυρίνη (β-amyrin) (Gutiérrez και del Río, 2005). Αυτές οι ενώσεις έχουν γνωστές αντιβακτηριακές ιδιότητες (Kiprono et al., 2000, Ibrahim, 2012). Οι ίνες του βλαστού της κλωστικής κάνναβης βρέθηκαν επίσης να περιέχουν κανναβινοειδή (2% του συνολικού εκχυλίσματος μεταβολίτη) (Bouloc et al., 2013 και αναφορές εντός). Πιο πρόσφατα, το τρίμμα (hurd, από τον εσωτερικό ξυλώδη πυρήνα του βλαστού) κλωστικής κάνναβης έδειξε αντιβακτηριδιακές ιδιότητες έναντι του Escherichia coli (Khan et al., 2015). Δεδομένου ότι το hurd έχει υψηλότερη περιεκτικότητα σε λιγνίνη (lignin) από τις ίνες του κορμού, η αντιβακτηριδιακή του ιδιότητα μπορεί να συνδεθεί με ενώσεις που σχετίζονται με λιγνίνη όπως φαινολικές ενώσεις καθώς και αλκαλοειδή (alkaloids) και κανναβινοειδή (Appendino et al., 2008, Khan et al., 2015).

ΦΥΤΟΧΗΜΙΚΑ ΤΗΣ ΚΛΩΣΤΙΚΗΣ ΚΑΝΝΑΒΗΣ: ΟΙ ΟΔΟΙ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΟΙ ΜΥΡΙΑΔΕΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ
Πολλές χημικές ουσίες παράγονται στην κλωστική κάνναβη μέσω του δευτερογενούς μεταβολισμού. Αυτές περιλαμβάνουν τα κανναβινοειδή, τα τερπένια και τις φαινολικές ενώσεις (Flores-Sanchez και Verpoorte, 2008) και θα περιγραφούν περαιτέρω στις επόμενες ενότητες. Αν και οι φαρμακολογικές ιδιότητες των κανναβινοειδών έχουν μελετηθεί εκτενώς και είναι οι πλέον αναγνωρισμένα βιοενεργά της κλωστικής κάνναβης, τα άλλα συστατικά δεν έχουν λόγους να τα ζηλεύουν, καθώς έχουν επίσης συσχετιστεί με ισχυρές ιδιότητες προαγωγής της υγείας. Η έρευνα για τα φυτοχημικά προϊόντα της κάνναβης, καθώς και η ευρεία χρήση των προϊόντων κάνναβης, έχει περιοριστεί λόγω διαφόρων παραγόντων, μεταξύ των οποίων η παρανομία της καλλιέργειας (λόγω της ψυχοδραστικότητας και μιας πιθανής επαγωγής εξάρτησης), της μεταβλητότητας των δραστικών συστατικών και της χαμηλής αφθονίας ορισμένων από αυτών σε φυτά (in planta). Περαιτέρω προσοχή στρέφεται τώρα προς τα δραστικά συστατικά της κάνναβης που δεν ανήκουν στα σχετικά με την THC, τα οποία μπορούν να δράσουν συνεργατικά και να συμβάλουν στη φαρμακολογική δύναμη και την ενθάρρυνση των αποτελεσμάτων των φαρμάκων με βάση το εκχύλισμα της κάνναβης (Russo, 2011).

Φυτοκανναβινοειδή
Τα φυτοκανναβινοειδή αντιπροσωπεύουν μια ομάδα C21 ή C22 (για τις καρβοξυλιωμένες μορφές) τερνοφαινολικές ενώσεις (terpenophenolic compounds) που παράγονται κατά κύριο λόγο στην κάνναβη. Έχουν αναφερθεί επίσης σε φυτά από το γένος Radula και Helichrysum (Appendino et al., 2008), αλλά οι γνώσεις μας σχετικά με την πηγή κανναβινοειδών που δεν προέρχονται από την κάνναβη είναι ακόμη σε νηπιακό στάδιο (Gertsch et al., 2010). Πάνω από 90 διαφορετικά κανναβινοειδή έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία, αν και μερικά από αυτά είναι προϊόντα διάσπασης (ElSohly και Slade, 2005, Brenneisen, 2007, Radwan et al., 2009, Fischedick et al., 2010) και κατηγοριοποιούνται σε 10 υποκατηγορίες (Brenneisen, 2007). Σε αυτήν την ανασκόπηση, θα επικεντρωθούμε στις πιο άφθονες ενώσεις που βρίσκονται στην κάνναβη και είναι φαρμακευτικού τύπου και τύπου σε ίνες. Οι κυρίαρχες ενώσεις είναι THCA, CBDA και κανναβινολικό οξύ (CBNA), ακολουθούμενες από το κανναβιγερολικό οξύ (CBGA), το κανναβιχρωμενικό οξύ (CBCA) και το κανναβινοδιολικό οξύ (CBNDA) (ElSohly και Slade, 2005). Το THCA είναι το κυριότερο κανναβινοειδές στην φαρμακευτικού τύπου κάνναβη, ενώ το CBDA κυριαρχεί στην κάνναβη τύπου για ίνες. Το CBCA έχει αναφερθεί ότι κυριαρχεί στα κανναβινοειδή των νεαρών φυτών και μειώνεται με την ωρίμανση (Meijer et al., 2009). Τα φυτοκανναβινοειδή οξέα είναι μη ενζυματικώς αποκαρβοξυλιωμένα στις αντίστοιχες ουδέτερες μορφές τους, τα οποία εμφανίζονται τόσο εντός του φυτού όσο και, σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό, κατά τη θέρμανση μετά τη συγκομιδή (Flores-Sanchez και Verpoorte, 2008). Τα φυτοκανναβινοειδή συσσωρεύονται στην εκκριτική κοιλότητα των αδενικών τριχωμάτων, τα οποία εμφανίζονται σε μεγάλο βαθμό στα θηλυκά άνθη και στα περισσότερα εναέρια μέρη των φυτών, όπως περιγράφεται περαιτέρω στην επόμενη ενότητα. Έχουν επίσης ανιχνευθεί σε χαμηλή ποσότητα σε άλλα μέρη των φυτών, συμπεριλαμβανομένων των σπόρων (Ross et al., 2000), των ριζών (Stout et al., 2012) και της γύρης (Ross et al., 2005), ανάλογα με τον τύπο των φυτών κάνναβης, τον φαρμακευτικό τύπο ή το τύπο για ίνες, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1. Γενικότερα, η συγκέντρωση αυτών των ενώσεων εξαρτάται από τον τύπο του ιστού (Πίνακας 1), την ηλικία, την ποικιλία, τις συνθήκες ανάπτυξης (στοιχεία τροφής, υγρασία, επίπεδο φωτός), τον χρόνο συγκομιδής και τις συνθήκες αποθήκευσης (Khan et al., 2014). Το επίπεδο των φυτοκανναβινοειδών στους σπόρους της κλωστικής κάνναβης, και ως εκ τούτου και στο κανναβινέλαιο (δηλ. το σπορέλαιο), θα πρέπει να είναι πολύ χαμηλό, καθώς ο πυρήνας περιέχει μόνο ποσότητα σε ίχνος από THC ή CBD (Leizer et al., 2000, Ross et al., 2000). Ωστόσο, υψηλότερες συγκεντρώσεις THC εντοπίζονται στην εξωτερική επιφάνεια του στρώματος του σπόρου, ενδεχομένως ως αποτέλεσμα μόλυνσης (εναπόθεσης) από τα φύλλα ή τα λουλούδια (Ross et al., 2000). Πρόσφατα, σημαντικές ποσότητες κανναβινοειδών, και ιδιαίτερα της THC, βρέθηκαν σε πέντε από τα 11 δείγματα ελαίου από σπόρους κλωστικής κάνναβης που διατίθεται στην Κροατική αγορά, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι μολύνσεις οφείλονται τόσο σε ακατάλληλες διαδικασίες επεξεργασίας όσο και στην παράνομη χρήση φαρμακευτικού τύπου κάνναβης (που έχουν αναλογία THC + CBN/CBD > 1) για βρώσιμους σκοπούς (Petrovic et al., 2015). Τα κανναβινοειδή στα φύλλα έχει δειχθεί ότι μειώνονται με την ηλικία και κατά μήκος του άξονα του κορμού, με τα υψηλότερα επίπεδα να παρατηρούνται στα φύλλα των ανώτατων κόμβων (Pacifico et al., 2008). Τα περιεχόμενα κανναβινοειδή στον κορμό είναι λιγοστά όπως αναφέρεται στην βιβλιογραφία. Μια ανάλυση που διεξήχθη επί της σκόνης που προέκυψε από την κορυφή κορμού κλωστικής κάνναβης (χαμηλό ποσοστό ινών βλαστού) έδειξε χαμηλή περιεκτικότητα σε THC και CBD (0,04 και 1,3% κατά μέσο όρο αντίστοιχα) (Cappelletto et al., 2001). Στο Kortekaas et al. (1995) αναλύθηκε η περιεκτικότητα σε κανναβινοειδή του μαύρου υγρού της κλωστικής κάνναβης. Το άθροισμα των κλασμάτων THC και CBD (χωρίς αναφορά των διακριτών ποσοτήτων καθενός από αυτά) στα εκχυλίσματα από το ξύλο κορμού κλωστικής κάνναβης και από τον φλοιό ήταν 2 και 1%, αντίστοιχα, που αντιπροσωπεύουν το 0,003 και το 0,0005% της συνολικής περιεκτικότητας στις ίνες.
Εικόνα 1: Ανατομικές λεπτομέρειες του κορμού της κάνναβης. (A) Κορμός ενήλικου φυτού (περίπου 2 μήνες). (Β) Ο κορμός μπορεί να ξεφλουδισθεί και να παρουσιάσει έναν ξυλώδη πυρήνα και έναν φλοιό με ίνες κορμού. (C) Το διαμήκες τμήμα του κορμού κλωστικής κάνναβης με μπλε χρώμα τολουϊδίνης που δείχνει τον φλοιό με μια δέσμη ινών του κορμού (λευκός αστερίσκος) και τον πυρήνα με τα ξυλώδη στοιχεία (μαύρος αστερίσκος).

Η βιοσυνθετική οδός που οδηγεί στα φυτοκανναβινοειδή
Η βιοσύνθεση των κανναβινοειδών από την C. sativa μόλις πρόσφατα διασαφηνίστηκε. Οι πρόδρομοι των κανναβινοειδών στην πραγματικότητα προέρχονται από δύο διακριτές βιοσυνθετικές οδούς: την οδό πολυκετιδίου (polyketide), που δίνει αύξηση του olyvetolic acid (OLA) και της οδού plastidal 2-C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP), που οδηγεί στη σύνθεση geranyl diphosphate (GPP) (Sirikantaramas et al., 2007) (Εικόνα 2). Το OLA σχηματίζεται από hexanoyl-CoA, που προέρχεται από το εξανοϊκό λιπαρό οξύ βραχείας αλυσίδας (Stout et al., 2012), με συμπύκνωση αλδόλης με τρία μόρια malonyl-CoA. Αυτή η αντίδραση καταλύεται από ένα πρόσφατα ανακαλυφθέν ένζυμο, το polyketide synthase (PKS) και μια olivetolic acid cyclase (OAC) (Gagne et al., 2012). Η geranylpyrophosphate:olivetolate geranyltransferase καταλύει την αλκυλίωση του OLA με GPP που οδηγεί στο σχηματισμό του CBGA, κεντρικού προδρόμου των διαφόρων κανναβινοειδών (Fellermeier και Zenk, 1998). Τρεις oxidocyclases τότε είναι υπεύθυνες για την ποικιλομορφία των κανναβινοειδών: η THCA synthase (THCAS) μετατρέπει την CBGA σε THCA, ενώ η CBDA synthase (CBDAS) διαμορφώνει την CBDA και η CBCA synthase (CBCAS) παράγει CBCA (Sirikantaramas et al., 2004, 2005, Taura et al., 2007b). Τα propyl κανναβινοειδή (κανναβινοειδή με μία πλευρική αλυσίδα C3, αντί της μίας πλευρικής αλυσίδας C5), όπως το τετραϋδροκανναβιβαρινικό οξύ (THCVA), που συντίθεται από ένα πρόδρομο divarinolic acid, έχουν επίσης αναφερθεί στην κάνναβη (Flores-Sanchez και Verpoorte, 2008) .

Πίνακας 1

Οφέλη για την υγεία που συνδέονται με τα κανναβινοειδή
Η φαρμακολογία των φυτοκανναβινοειδών έχει προηγουμένως αναθεωρηθεί αλλού (Pacher et al., 2006, Russo, 2011, Hill et al., 2012, Giacoppo et al., 2014, Burstein, 2015) και μια σύντομη περίληψη και ενημέρωση σχετικά με αυτά θα παρουσιαστεί στη συνέχεια.

Οι περισσότερες από τις βιολογικές ιδιότητες που σχετίζονται με τα κανναβινοειδή βασίζονται στις αλληλεπιδράσεις τους με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα στους ανθρώπους. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα περιλαμβάνει δύο υποδοχείς κανναβινοειδών συζευγμένους με πρωτεΐνη G, τους CB1 και CB2, καθώς και δύο ενδογενείς υποκαταστάτες προσδέματος, τα λεγόμενα ενδοκανναβινοειδή, το ανανδαμίδιο και την 2-αραχιδονυλγλυκερόλη. Τα ενδοκανναβινοειδή πιστεύεται ότι διαμορφώνουν ή ότι παίζουν ένα ρυθμιστικό ρόλο σε μια ποικιλία φυσιολογικών διεργασιών που συμπεριλαμβάνουν την όρεξη, την αίσθηση του πόνου, τη διάθεση, τη μνήμη, τη φλεγμονή, την ινσουλίνη, την ευαισθησία και τον μεταβολισμό του λίπους και της ενέργειας (De Petrocellis et al., 2011, Di Marzo και Piscitelli, 2015). Η ψυχοδραστική αποκαρβοξυλιωμένη μορφή της THCA, η THC, είναι ένας μερικός αγωνιστής και των δύο υποδοχέων CB1 και CB2, αλλά έχει υψηλότερη φυσιογνωμία για τον υποδοχέα CB1, ο οποίος φαίνεται να διαμεσολαβεί στις ψυχοδραστικές της ιδιότητες. Εκτός του ότι είναι παρόντες στο κεντρικό νευρικό σύστημα και σε όλο τον εγκέφαλο, οι υποδοχείς CB1 βρίσκονται επίσης στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και στους ιστούς του γαστρεντερικού, του αναπαραγωγικού, των επινεφριδίων, της καρδιάς, των πνευμόνων και της ουροδόχου κύστης, όπου τα κανναβινοειδή μπορεί επομένως να ασκούν επίσης τις δραστηριότητές τους. Οι υποδοχείς CB2 πιστεύεται ότι έχουν ανοσορρυθμιστικές επιδράσεις και ρυθμίζουν τη δραστικότητα των κυτοκινών. Αλλά η THC έχει στην πραγματικότητα περισσότερο ως μοριακούς στόχους ακριβώς τους CB1 και CB2 υποδοχείς και δεικνύει ισχυρές αντι-φλεγμονώδεις, αντι-καρκινικές, αναλγητικές, μυοχαλαρωτικές, νευρο-αντιοξειδωτικές (De Petrocellis et al., 2011) και αντι- σπασμωδικές δραστηριότητες (Pacher et al., 2006). Ωστόσο, η THC έχει επίσης συσχετιστεί με διάφορες παρενέργειες, όπως το άγχος, τα χολινεργικά ελλείμματα και την ανοσοκαταστολή (Russo, 2011). Το CBDA είναι το πιο διαδεδομένο φυτοκανναβινοειδές στην κλωστική κάνναβη και το δεύτερο σημαντικότερο στους φαρμακευτικούς χημειοτύπους της κάνναβης. Η CBD (αποκαρβοξυλίωση της CBDA) παρουσιάζει μια μεγάλη ποικιλία φαρμακολογικών ιδιοτήτων, όπως περιγράφεται πρόσφατα στο Burstein (2015), η οποία είχε υποβαθμιστεί για πολλά χρόνια, σε σύγκριση με την THC. Η CBD ενεργεί ακόμη ως σημαντική ένωση ενθάρρυνσης καθώς είναι σε θέση να μειώσει τις παρενέργειες της THC (Englund et al., 2012), και έτσι μπορεί να αυξήσει την ασφάλεια στην χορήγηση των εκχυλισμάτων με βάση την κάνναβη. Η ίδια η CBD έχει αποδειχθεί in vitro και σε μελέτες σε ζώα ότι κατέχει, μεταξύ άλλων, αντι-αγχωτικές, αντι-ναυτίας, αντι-αρθριτικές, αντι-ψυχωτικές, αντιφλεγμονώδεις και ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες (Burstein, 2015). Η CBD είναι ένα πολλά υποσχόμενο κανναβινοειδές καθώς έχει επίσης δείξει δυναμικό ως θεραπευτικός παράγοντας σε προκλινικά μοντέλα ασθενειών του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως η επιληψία, οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες, η σχιζοφρένεια, η πολλαπλή σκλήρυνση, οι συναισθηματικές διαταραχές και η κεντρική ρύθμιση της συμπεριφοράς της όρεξης (Hill et al., 2012). Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι η CBD παρουσιάζει επίσης ισχυρές αντιμυκητιακές και αντιβακτηριδιακές ιδιότητες και μια ενδιαφέρουσα ισχυρή δραστικότητα έναντι του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA) (Appendino et al., 2008). Μετά την THC και την CBD, η CBC είναι το τρίτο πιο διαδεδομένο φυτοκανναβινοειδές. Η CBC παρουσιάζει ιδιαιτέρως αντιφλεγμονώδεις, αντιαισθητικές, αναλγητικές (Davong et al., 2010), αντιβακτηριδιακές και αντιμυκητικές ιδιότητες (Eisohly et al., 1982). Η CBC είναι επίσης ένας ισχυρός αναστολέας πρόσληψης ανανδαμιδίου, ένας ενδογενής υποκαταστάτης των υποδοχέων CB (De Petrocellis et al., 2011). Η CBN είναι προϊόν αποικοδόμησης της THC και συναντάται κυρίως στην ώριμη κάνναβη. Η CBN έχει διπλάσια χαμηλότερη τιμή για τους υποδοχείς CB1 και τριπλάσια υψηλότερη τιμή για τους υποδοχείς CB2, σε σύγκριση με την THC. Επομένως, επηρεάζει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος περισσότερο από ότι το κεντρικό νευρικό σύστημα, όπως αναφέρεται στο (McPartland και Russo, 2001). Οι τρέχουσες θεραπευτικές αγωγές βασισμένες σε κανναβινοειδή περιορίζονται σε ειδικές περιπτώσεις, δηλαδή στην σπαστικότητα που σχετίζεται με τη πολλαπλή σκλήρυνση σε ενήλικες ασθενείς, στη θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου που συνδέεται με τις θεραπείες για τον καρκίνο, στην τόνωση της όρεξης σε HIV θετικούς ασθενείς (Giacoppo et al., 2014, Lynch και Ware, 2015). Στο Borrelli et al., (2013), υπογραμμίζονται τα ευεργετικά αποτελέσματα της CBG στην κολίτιδα σε ποντίκια, υποδηλώνοντας ότι αυτό το κανναβινοειδές θα πρέπει επίσης να εξεταστεί για την κλινική εμπειρία σε ασθενείς που εμφανίζουν φλεγμονώδη νόσο του εντέρου.
Εικόνα 2: Σχηματική άποψη των βιοσυνθετικών οδών που οδηγούν στους δευτερεύοντες μεταβολίτες της κάνναβης που συζητήθηκαν σε αυτή την ανασκόπηση. Η μεταφορά προδρόμων αντιπροσωπεύεται από διακεκομμένα βέλη, ενώ οι άμεσες καταλυτικές αντιδράσεις απεικονίζονται με έντονα βέλη. Δείτε το κείμενο για τις λεπτομερείς διαδρομές. Χρησιμοποιούμενες συντμήσεις: IPP, isopentenyl diphosphate (διφωσφορικός ισοπεντενυλεστέρας). DMAPP, dimethylallyl diphosphate (διφωσφορικό διμεθυλαλλύλιο), GPP, geranyl diphosphate (διφωσφορικό γερανύλιο), FPP, farnesyl diphosphate (διφωσφορικός φαρνεσυλεστέρας), MVA, mevalonate (μεβαλονικό), MEP, methylerythritol phosphate (φωσφορική μεθυλερυθριτόλη).

Ανεπιθύμητες επιδράσεις των κανναβινοειδών στην υγεία
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η ψυχαγωγική και ιατρική χρήση της κάνναβης καθώς και της THC και άλλων συνθετικών κανναβινοειδών έχει επίσης συσχετιστεί με πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες. Δύο πρόσφατες ανασκοπήσεις (Volkow et al., 2014, van Amsterdam et al., 2015) ανέφεραν κυρίως τις δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία που συνδέονται με τη χρήση της φυσικής κάνναβης και των συνθετικών κανναβινοειδών, αντίστοιχα. Όταν προσαρμόζονται για χρήσεις όπως το κάπνισμα, η επίδραση της βραχυπρόθεσμης και μακροχρόνιας χρήσης φαίνεται να είναι παρόμοια και για τους δύο τύπους κατανάλωσης και συνδέεται άμεσα με το επίπεδο της THC ή του συνθετικού της αναλόγου. Το περιεχόμενο της ψυχαδραστικής κάνναβης έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία 30 χρόνια (από 3% τη δεκαετία του ’80 σε σχεδόν 20% τώρα, όπως αναφέρεται στον Πίνακα 1), με πολύ χαμηλό επίπεδο των άλλων κανναβινοειδών, όπως η CBD. Στις επιπτώσεις της βραχυπρόθεσμης χρήσης περιλαμβάνονται ελλείμματα στη μνήμη και γνωστικά ελλείμματα, μειωμένος κινητικός συντονισμός και ψύχωση. Η μακροχρόνια χρήση της THC έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εθισμού, γνωστικής δυσλειτουργίας, αλλοιωμένης ανάπτυξης του εγκεφάλου όταν η αρχική χρήση έγινε σε πρώιμη εφηβεία και αυξημένο κίνδυνο χρόνιας διαταραχής ψύχωσης συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας. Ο προστατευτικός ρόλος που θα μπορούσε να διαδραματίσει η CBD για την άμβλυνση αυτών των αρνητικών επιπτώσεων είναι πλέον καλά εδραιωμένος και τεκμηριωμένος (Iseger και Bossong, 2015).

Τερπένια
Τα τερπένια αποτελούν τη μεγαλύτερη ομάδα φυτοχημικών, με περισσότερα από 100 μόρια να εντοπίζονται στην κάνναβη (Rothschild et al., 2005, Brenneisen, 2007). Τα τερπένια είναι υπεύθυνα για την οσμή και τη γεύση των διαφόρων ποικιλιών της κάνναβης (αναφέρονται και ως αρωματικά μόρια). Ως εκ τούτου, συνέβαλαν πιθανότατα στην επιλογή των ψυχοδραστικών στελεχών κάνναβης για την από τον άνθρωπο εξημέρωση τους (Small, 2015). Τα τερπένια ταξινομούνται σε ποικίλες οικογένειες σύμφωνα με τον αριθμό των επαναλαμβανόμενων μονάδων δομικών στοιχείων με 5-άνθρακες (μονάδες ισοπρενίου), όπως μονο-τερπένια με 10-άνθρακες, σεσκι-τερπένια με 15-άνθρακες και τρι-τερπένια προερχόμενα από σκελετό με 30-άνθρακες(*). Η απόδοση και η κατανομή των τερπενίων στο φυτό ποικίλλουν ανάλογα με πολλές παραμέτρους, όπως είναι οι διαδικασίες για την απόκτηση του αιθέριου ελαίου, οι περιβαλλοντικές συνθήκες ή η ωριμότητα του φυτού (Meier και Mediavilla, 1998, Brenneisen, 2007). Τα μονο- και σεσκι-τερπένια ανιχνεύθηκαν στα λουλούδια, στις ρίζες και στα φύλλα της κάνναβης, με τα εκκριτικά αδενικά τριχίδια (τα τριχώματα) ως τον κύριο χώρο παραγωγής τους. Τα μονο-τερπένια κυριαρχούν γενικά στο πτητικό προφίλ τερπενίου (από 3,1 έως 28,3 mg g-1 ξηρού βάρους λουλουδιών, Fischedick et al., 2010) και περιλαμβάνουν κυρίως δ-λιμονένιο, β-μυρσένιο, α- και β-πινένιο, τερπινόλη και λιναλοόλη. Τα σεσκι-τερπένια, το β-καρυοφυλλένιο και το α-βουτυλένιο ειδικότερα, εμφανίζονται επίσης σε μεγάλο βαθμό στα εκχυλίσματα κάνναβης (από 0,5 έως 10,1 mg g-1 ξηρού βάρους λουλουδιών, Fischedick et al., 2010). Τα τρι-τερπένια έχουν επίσης ανιχνευθεί σε ρίζες κλωστικής κάνναβης, όπως η φριεδελίνη και η επιφριεδελανόλη (Slatkin et al., 1971), σε ίνες κλωστικής κάνναβης όπως η β-αμυρίνη (Gutiérrez and del Rio, 2005) και σε έλαιο σπόρων κλωστικής κάνναβης όπως η κυκλοαρτενόλη, η β-αμυρίνη και νταμμαραδιενόλη (Paz et al., 2014).
(*) Ημιτερπένια (1 μονάδα ισοπρενίου, 5 άνθρακες), Μονοτερπένια (2 μονάδες ισοπρενίου, 10 άνθρακες), Σεσκιτερπένια (3 μονάδες ισοπρενίου, 15 άνθρακες), Διτερπένια (4 μονάδες ισοπρενίου, 20 άνθρακες), Σεστερτερπένια (5 μονάδες ισοπρενίου, 25 άνθρακες), Τριτερπένια (6 μονάδες ισοπρενίου, 30 άνθρακες), Τετρατερπένια (8 μονάδες ισοπρενίου, 40 άνθρακες), Πολυτερπένια (μεγάλος αριθμός μονάδων ισοπρενίου, περισσότεροι από 40 άνθρακες)
https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%A4%CE%B5%CF%81%CF%80%CE%B5%CE%BD%CE%BF%CE%B5%CE%B9%CE%B4%CE%AE

Τα τερπένια, μαζί με τα κανναβινοειδή, έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία ως χημειοταξινομικοί δείκτες στην κάνναβη, καθώς και τα δύο θεωρούνται ως οι κύριοι φυσιολογικοί δραστικοί δευτερογενείς μεταβολίτες (Fischedick et al., 2010, Elzinga et al., 2015). Όταν αναπτύχθηκαν σε τυποποιημένες συνθήκες, διαπιστώθηκε σημαντική και θετική συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου των τερπενίων και των κανναβινοειδών (Fischedick et al., 2010). Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι τα μονο- και σεσκι-τερπένια συντίθενται στα ίδια αδενικά τριχώματα στα οποία παράγονται και τα κανναβινοειδή (Meier και Mediavilla, 1998). Αυτή η συσχέτιση, ωστόσο, δεν επιβεβαιώθηκε σε ένα μεγαλύτερο πάνελ δειγμάτων προερχόμενων από διαφορετικές προελεύσεις (Elzinga et al., 2015).

Οι βιοσυνθετικές διαδρομές που οδηγούν στις διαφορετικές τάξεις των τερπενίων
Δύο διαφορετικές βιοσυνθετικές οδοί συμβάλλουν, στα πρώτα βήματα τους, στη σύνθεση των τερπενίων που προέρχονται από φυτά (Εικόνα 2). Το cytosolic mevalonic acid (MVA) μονοπάτι, εμπλέκεται στη βιοσύνθεση των σεσκι-, και τρι-τερπενίων, το plastid-localized (MEP) μονοπάτι, συμβάλλει στην σύνθεση των μονο-, δι-, και τετρα-τερπενιών (Bouvier et al., 2005). Τα MVA και MEP παράγονται με διάφορα και ξεχωριστά στάδια, από δύο μόρια acetyl-coenzyme A και από pyruvate και D-glyceraldehyde-3-phosphate, αντίστοιχα. Μετατρέπονται περαιτέρω σε isopentenyl diphosphate (IPP) και ισομερίζονται σε dimethylallyl diphosphate (DMAPP), στο τελικό σημείο των οδών MVA και MEP. Στο cytosol, δύο μόρια του ΙΡΡ (C5) και ένα μόριο DMAPP (C5) συμπυκνώνονται για να παραχθεί farnesyl diphosphate (FPP, C15) με farnesyl diphosphate synthase (FPS). Το FPP χρησιμεύει ως πρόδρομος για τα σεσκι-τερπένια (C15), τα οποία σχηματίζονται από συνθετάσες τερπενίου και μπορούν να διακοσμηθούν από άλλα διάφορα ένζυμα. Τα δύο μόρια FPP συμπυκνώνονται με squalene synthase (SQS) στο ενδοπλασματικό δίκτυο για να παράγουν squalene (C30), τον πρόδρομο για τα τρι-τερπένια και τις στερόλες, τα οποία παράγονται από oxidosqualene cyclases (OSC) και τροποποιούνται από διάφορα ένζυμα συρραφής. Στο plastid, ένα μόριο IPP και ένα μόριο DMAPP συμπυκνώνονται για να σχηματίσουν GPP (C10) με GPP synthase (GPS). Η GPP είναι ο άμεσος πρόδρομος για τα μονο-τερπένια (Kempinski et al., 2015).

Οφέλη για την υγεία που σχετίζονται με τα τερπένια
Τα τερπένια είναι λιπόφιλες ενώσεις διασχίζουν εύκολα τις μεμβράνες και το φράγμα αίματος-εγκεφάλου ειδικότερα (Fukumoto et al., 2006). Παρουσιάζουν ένα ευρύ φάσμα φαρμακολογικών ιδιοτήτων, οι οποίες έχουν περιγραφεί πρόσφατα σε αρκετές ανασκοπήσεις (Russo, 2011, Singh και Sharma, 2015). Οι βιολογικές δραστικότητες του δ-λιμονένιου, που επίσης βρίσκεται ευρέως σε αιθέρια έλαια Citrus, έχουν περιγραφεί καλά στη βιβλιογραφία. Παρουσιάζει κυρίως ισχυρές αντικαρκινικές, αγχολυτικές και ανοσοδιεγερτικές ιδιότητες σε ανθρώπους (Komori et al., 1995). Το β-μυρσένιο, ένα τερπένιο που απαντάται συνήθως στον λυκίσκο, αναγνωρίζεται ως ισχυρό αντιφλεγμονώδες, αναλγητικό και αγχολυτικό συστατικό (Cleemput et al., 2009). Το α-πινένιο είναι ένας ακετυλοχολινεστερικός αναστολέας και μπορεί έτσι να βοηθήσει τις ικανότητες μνήμης (Kennedy et al., 2011), οι οποίες θα μπορούσαν να εξουδετερώσουν τα ελλείμματα μνήμης που επάγονται από την THC. Η λιναλοόλη, βρίσκεται συνήθως στην Lavandula angustifolia, κατέχει παρόμοιες ιδιότητες με αυτές που περιγράφονται για τους ομολόγους του μονο-τερπενίου της, δηλαδή, αναλγητικές, αντι-αγχωτικές, αντι-φλεγμονώδεις και αντισπασμικές (Russo, 2011). Το β-καρυοφυλλένιο, ένα πολύ γνωστό ενεργό συστατικό στο μαύρο πιπέρι και στο βάλσαμο Copaiba, διαθέτει ισχυρές αντι-φλεγμονώδεις και γαστρικές δραστηριότητες προστασίας των κυττάρων (Singh και Sharma, 2015). Είναι ενδιαφέρον ότι συνδέεται επιλεκτικά με τον υποδοχέα CB2 και συνεπώς μπορεί τεχνικά να θεωρηθεί ως ένα φυτοκανναβινοειδές (Gertsch et al., 2008). Τα πεντακυκλικά τρι-τερπένια όπως β-αμυρίνη και η κυκλοαρτενόλη έχει αποδειχθεί ότι διαθέτουν πολυάριθμες βιολογικές δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένων αντι-βακτηριδιακών, αντι-μυκητισιακών, αντι-φλεγμονωδών και αντι-καρκινικών ιδιοτήτων (Vázquez et al., 2012, Moses et al., 2013). Αυτά τα τρι-τερπένια συνεισφέρουν σημαντικά στις φαρμακολογικές ιδιότητες πολλών φαρμακευτικών βοτάνων (Kirby et al., 2008, Yadav et al., 2010, Sawai και Saito, 2011).

Φαινολικές ενώσεις
Οι φαινολικές ενώσεις, επίσης γνωστές ως φαινυλοπροπανοειδή (phenylpropanoids), αποτελούν μία από τις πλέον διαδεδομένες ομάδες δευτερογενών μεταβολιτών στο φυτικό βασίλειο. Παρουσιάζουν περισσότερες από 10.000 διαφορετικές δομές, συμπεριλαμβανομένων των φαινολικών οξέων, όπως βενζοϊκό και υδροξυκινναμωμικό οξύ, φλαβονοειδών όπως φλαβονόλες και φλαβόνες, στιλβένια και λιγνάνες (Andre et al., 2010). Στην κάνναβη, έχουν εντοπιστεί περίπου 20 φλαβονοειδή, τα οποία ανήκουν κυρίως στις υποκατηγορίες φλαβόνες και φλαβονόλες (Flores-Sanchez και Verpoorte, 2008). Σε αυτά περιλαμβάνονται οι O-glycoside εκδόσεις των aglycones apigenin, luteolin, kaempferol και quercetin, όπως επίσης cannflavin A και cannflavin B, οι οποίες είναι methylated isoprenoid φλαβόνες που είναι μοναδικές στην κάνναβη (Εικόνα 2) (Ross et al., 2005). Τα φαινολικά αμίδια και οι λιγναναμίδες έχουν επίσης περιγραφεί σε σπόρους και ρίζες κάνναβης (Sakakibara et al., 1992, Lesma et al., 2014). Οι λιγναναμίδες ανήκουν στην κατηγορία των λιγνανών ενώσεων και περιλαμβάνουν ενώσεις τύπου κανναβισίνη (cannabisin) (των τύπων Α-, Β-, C-, D-, Ε-, Ρ-, και G) και grossamide (Flores-Sanchez και Verpoorte, 2008). Παρόμοιες ενώσεις, όπως η κανναβισίνη D, έχουν περιγραφεί στα φύλλα κάνναβης, όπου βρέθηκαν έντονα κατά τη ακτινοβολία με UV-C (Marti et al., 2014). Ενδιαφέρουσες ποσότητες λιγνάνων βρέθηκαν πρόσφατα στο υδρόφιλο εκχύλισμα σπόρων κάνναβης. Το προφίλ της λιγνάνης των σπόρων κάνναβης κατέδειξε ότι κυριαρχείται από τη συριγγαρσεσινόλη και τη μεμιωρεζινόλη, ακολουθούμενη από τη σεκοζολαρσιρεσινόλη, τη λαρικιρεσινόλη και την πινορεζολόλη (Smeds et al., 2012). Οι σπόροι κάνναβης περιέχουν, ωστόσο, περίπου 20 φορές λιγότερες συνολικές λιγνάνες (32 mg συνολικών λιγνάνων ανά 100 g ξηρού βάρους) από ότι οι λιναρόσποροι, μια γνωστή πηγή λιγνάνων. Είναι ενδιαφέρον ότι η περιεκτικότητα σε λιγνάνη σε σπόρους κάνναβης αντιπροσωπεύει μόνο το 1% της περιεκτικότητας σε ολόκληρους σπόρους (Smeds et al., 2012). Δεκαεννέα στιλβένια έχουν απομονωθεί στην κάνναβη με χαρακτηριστικές δομικές ραχοκοκαλίες όπως σπιράνια, φαινανθρένια και βιβενζύλια (Flores-Sanchez και Verpoorte, 2008). Περιλαμβάνουν μόρια όπως το κανναβιστιλβένιο I, IIa και IIb, καθώς και τη διυδροισβερατρόλη. Είναι ενδιαφέρον ότι τα στιλβένια βιβενζυλίου, συμπεριλαμβανομένης της putative 3-O-methylbatatasin, βρέθηκαν έντονα στα φύλλα της κάνναβης με υπεριώδεις ακτινοβολίες (Marti et al., 2014).

Η βιοσυνθετική οδός που οδηγεί στις διαφορετικές τάξεις των φαινολικών ενώσεων
Οι φαινολικές ενώσεις παράγονται μέσω της οδού φαινυλοπροπανοειδούς στο κυτταρόπλασμα και στη συνέχεια μεταφέρονται στο κενοτόπιο ή εναποτίθενται στο κυτταρικό τοίχωμα (Εικόνα 2). Διαδρομές με τις κύριες κατηγορίες των φαινολικών ενώσεων περιλαμβάνουν (i) τον πυρήνα φαινυλοπροπανοειδούς μονοπατιού από φαινυλαλανίνη σε ένα ενεργοποιημένό (υδροξύ) παράγωγο κινναμωμικού οξέος (p-coumaroyl CoA), μέσω της δράσης της φαινυλαλανίνης-αμμωνια-λυάσης (PAL), κιναμωμική 4-υδροξυλάση (C4H, ένα κυτοχρώμιο Ρ450) και 4-κουμαρική-CοΑ λιγάση (4CL), καθώς και ειδικές οδούς διακλάδωσης για το σχηματισμό (ii) απλών εστέρων, λιγνινών και λιγνανών, (iv) και (v) stilbenes (Andre et al., 2009, Naoumika et al., 2010, Docimo et al., 2013) (Εικόνα 2). Αν και η φλαβονοειδής οδός έχει μελετηθεί εκτεταμένα σε πολλά φυτά, δεν υπάρχουν συγκεκριμένα στοιχεία για τη βιοσύνθεση των φλαβονοειδών στην κάνναβη. Γενικά, οι λιγνάνες όπως η σεζοϊσολαρσιριζίνη παράγονται στα φυτά με στερεοεπιλεκτική σύζευξη ημίσεων κωνοφίλης αλκοόλης, μέσω δύο ξεχωριστών πρωτεϊνών διεγέρτη, δημιουργώντας (+) ή (-) πινορεζινόλη. Κάθε πινορεζινόλη μπορεί στη συνέχεια να μειωθεί περαιτέρω εναντιοεξειδικώς σε λακρισιρεζινόλη και σεκοσολαρυσιριζίνη (Dalisay et al., 2015). Τα βασικά μοριακά συμβάντα που σχετίζονται με τη βιοσύνθεση των λιγναναμιδίων είναι ακόμη άγνωστα. Η δομή αυτών των μορίων υποδηλώνει, ωστόσο, συμπύκνωση των προδρόμων τυραμίνης και CoA-εστέρων κουμαρικού, καφεϊκού και κωνοειδούς οξέος (Flores-Sanchez και Verpoorte, 2008), ακολουθούμενη από μία αντίδραση οξειδωτικής σύζευξης καταλυόμενη από μια πρωτεΐνη διεγέρτη, όπως περιγράφεται για τις λιγνάνες. Η φλαβονοειδής οδός αρχίζει με συμπύκνωση του p-coumaroyl CoA με τρία μόρια malonyl-CoA (Εικόνα 2). Η naringenin chalcone ισομερίζεται ταχέως από το ένζυμο chalcone isomerase (CHI) για να σχηματίσει naringenin, το σημείο διακλάδωσης των φλαβονολών από τη μία πλευρά και των φλαβόνων από την άλλη. Η flavanone 3-hydroxylase (F3H) μπορεί στη συνέχεια να υδροξυλιώσει naringenin για να παραχθεί dihydroflavonol, dihydrokaempferol, η οποία μπορεί να υδροξυλιωθεί περαιτέρω με flavonoid 31 hydroxylase (F31H) για να σχηματίσει dihydroquercetin. Η dihydrokaempferol και η dihydroquercetin είναι υποστρώματα flavonol synthase (FlS), η οποία καταλύει την παραγωγή φλαβονολών kaempferol και quercetin αντίστοιχα. Η naringenin μπορεί εναλλακτικά να μετατραπεί σε apigenin, μέσω αντίδρασης καταλυόμενης από flavone synthase (FNS). Η apigenin μπορεί να υδροξυλιωθεί περαιτέρω από μια flavonoid 31 hydroxylase (F31H) για να σχηματίσει luteolin που είναι πιθανόν ο πρόδρομος των ποικίλων cannflavins (Flores-Sanchez και Verpoorte, 2008).

Οφέλη για την υγεία που συνδέονται με τις φαινολικές ενώσεις
Στα φυτά, οι φαινολικές ενώσεις μπορούν να δρουν ως αντιοξειδωτικά υπό ορισμένες φυσιολογικές συνθήκες και, επομένως, να προστατεύουν τα φυτά από το οξειδωτικό στρες. Στους ανθρώπους, αποδείχθηκε ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ πρόσληψης διαιτητικής φαινολικής ένωσης και μειωμένης συχνότητας χρόνιων ασθενειών όπως οι καρκίνοι, οι καρδιαγγειακές και οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες (Arts και Hollman, 2005), αλλά αυτές οι θετικές επιδράσεις στην υγεία μπορεί να μην εξηγούνται εξ ολοκλήρου από τις φαινολικές αντιοξειδωτικές ιδιότητες, επειδή είναι ελάχιστα βιοδιαθέσιμες. Οι φαινολικές ενώσεις μπορούν να επάγουν την άνω ρύθμιση των ενδογενών αντιοξειδωτικών ενζύμων in vivo, λόγω της ικανότητάς τους να δρουν ως προ-οξειδωτικά και να παράγουν δραστικές μορφές οξυγόνου (Reactive Oxygen Species, ROS) (Halliwell et al., 2005). Μπορούν επίσης να ασκήσουν τη δράση τους μέσω μη ειδικών αλληλεπιδράσεων δέσμευσης πρωτεϊνών (Gertsch et al., 2010). Οι φλα�